SCI论文（www.lunwensci.com）:
摘要：肝脏细胞的缺血再灌注损伤是一个复杂的、多因素的过程。本文主要对肿瘤坏死因子-α在肝脏缺血一再灌注损伤中所处的位置、表达水平、作用及其损伤机制的最新研究进展做综述。
关键词：缺血-再灌注损伤；肿瘤坏死因子-α；肝脏
本文引用格式：周焘,刘钧汉,何宇涛,等.肝细胞缺血再灌注与肿瘤坏死因子-α关系探讨[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(76):128,131.
Relationship between Hepatocyte Ischemia-reperfusion and Tumor Necrosis Factor-α
ZHOU Tao,LIU Jun-han,HE Yu-tao,LI Wang,ZHANG Li,WU Rui-chao,HUANG Zhao-yu,RAN Jiang-hua*
(Department of Hepatobiliary and Pancreatic Vascular Surgery,Ganmei Hospital,Kunming Medical University,Kunming Yunnan)
ABSTRACT:Ischemia-reperfusion injury of liver cells is a complex,multifactorial process.This review summarizes the recent research progress on the location,expression level,role and mechanism of tumor necrosis factor-αin hepatic ischemia-reperfusion injury.
KEY WORDS:Ischemia-reperfusion injury;Tumor necrosis factor-α;Liver
0引言
肝脏在外源性损伤及医源性损伤后将引起肝脏的缺血-再灌注(ischemia reperfusion，IR)，这是肝脏在临床中常见的病理生理过程。在缺血-再灌注损伤过程中，细胞因子通过介导炎性反应参与肝脏IR损伤。有资料表明，由于肝脏的缺血可加速细胞因子和其他炎性介质的释放，并进一步导致肝脏微循环血管的闭塞，加重肝脏缺血[1]。由于促炎因子的存在，致使再灌注损伤表现出一种瀑布式炎性反应，其中就包括了肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor alpha，TNF-α），引起组织的直接损害，进一步释放氧自由基和朊酶，最终使肝脏功能受损，直至衰竭[2-4]。
1TNF-α的生物学特性
TNF由Carswell[5]等于1975年发现，是在各种炎症和免疫反应中由多种细胞分泌的一种多肽类细胞因子。TNF是以三聚体的形式存在，可与其受体(Tumor necrosis factor-a receptor，TNF-R)结合而传递信号[6]，TNF-R包括TNFR1(TNF受体1型：CD120a）和TNFR2(TNF受体2型：CD120b)。TNFR1在大多数组织中都有表达，可以被TNF的膜结合和可溶性三聚体充分激活，而TNFR2通常存在于免疫系统的细胞中，对TNF匀聚体的膜结合形式有反应。正常情况下，TNF-a具有调控细胞因子、转录因子的表达及参与宿主抗感染、抗肿瘤免疫和促进肝细胞合成急性期蛋白等的作用。
2肝脏缺血再灌注时TNF-α的表达及水平变化
TNF-α可由体内多种细胞分泌，如激活的巨噬细胞、内皮细胞、中性粒细胞及B淋巴细胞等。Kupffer细胞是肝网状内皮系统的固有巨噬细胞，约80%-90%的巨噬细胞驻留在肝脏中。因此，Kupffer细胞群最可能释放大量细胞因子和趋化因子。虽然确切的释放机制并不能很好的阐明缺血再灌注，然而在Kupffer细胞被激活后大量产生TNF-α为大多数研究者所认可的[7-9]。肝脏缺血后，肝细胞受损，使Ca2+的通透性增加引起Ca2+内流增加；缺血还导致线粒体结构和功能受损，使肝细胞内ATP的合成减少，使Ca2+排出能力及内质网摄Ca2+能力降低，引起细胞内Ca2+超载。当再灌注时，过量的Ca2+使Kupffer细胞活化。另外，Kupffer细胞含有可使其活化的补体受体，如在肝脏缺血再灌注时，大量细胞释放内蛋白活化补体，致使Kupffer细胞活化。活化的Kupffer细胞分泌释放大量的TNF-α。同时肝脏含有大量的TNF-α受体，是TNF-α作用的主要靶器官，从而，肝脏缺血再灌注后TNF-α的过表达，可引起大量肝细胞炎性坏死。有研究表明[10-12]，TNF-α在缺血再灌注过程中的释放可以分为两个截然不同的阶段：早期阶段和后期阶段，早期阶段的特点是中央静脉肝细胞坏死，很大程度上是由于当前部位ROS水平增加。TNF-α水平峰值在缺血30分钟后和再灌注2小时后。第二阶段由肝中性粒细胞和单核细胞浸润组成，介导部分TNF-α水平增加。随后由中性粒细胞引起的氧化损伤，进一步激活和释放更多的促炎介质，这发生在再灌注后6-48小时。
3TNF-α的损伤作用
TNF-α对组织造成破坏主要是通过参与急性炎性反应及免疫应答，它能够直接介导细胞线粒体的毒性作用，并诱导细胞凋亡及发生坏死。主要作用：①与IL-l协同作用，上调中性粒细胞Mac-1（CD11b/CD18）粘附蛋白和诱导IL-8合成[13,14]。从而促使中性粒细胞黏附于内皮细胞及血管上皮细胞，使其发生迁移，局部聚集，产生血小板活化因子等炎性介质，增加在内皮细胞表面及血管内形成血栓的能力。②提高免疫细胞MHC分子的表达水平和能力，参与T、B淋巴细胞的激活，进而介导细胞毒性作用。③TNF-α和IL-1的同时出现可增加诱导型NO合成酶（iNOS）mRNA并且放大了局部NO的产生[15]。局部高NO水平具有细胞毒性，可抑制含铁酶，产生有效的ROS过氧化物，并改变DNA合成[16]。④TNF-α还可增加其他细胞因子的释放，包括白细胞介素-6（IL-6）、巨噬细胞炎性蛋白（MIP-2）、上皮细胞中性粒细胞激活蛋白（ENA-78）、细胞因子诱导的中性粒细胞化学引诱物-1（CINC）和许多CXC基序趋化因子包括CXL-1、-2和-3（也称为GRO-α、-β、-γ）[17-20]。⑤参与CD4+T细胞的正反馈环路，增加了Kupffer细胞激活后释放的各种介质，其中可导致更多的TNF-α产生；CD4+T细胞与类固醇中的粘附血小板相互作用并加重IR诱导的血小板-内皮细胞细胞相互作用。
4结语
肝脏缺血再灌注损伤是多种因素综合作用的结果，TNF-α在其中起着十分重要的作用，它可通过多种途径促进肝脏的炎症性损伤，引起严重的肝脏功能障碍。因此，今后应对TNF-α的作用机制进行深入的研究，掌握其具体环节，这对于TNF-α相关药物的开发、将其应用于临床肝脏缺血再灌注损伤的防治具有重大的意义。
参考文献
[1]孙明昌,高东宸.肝脏缺血一再灌注损伤的机制探讨[J].国际外科学杂志,2008,35(3):197-199.
[2]王庐荆,贺德.细胞因子与肝脏缺血／再灌注[J].医学综述2010,16(21):3221-3224.
[3]孙凯,刘志,苏孙权.大鼠肝脏缺血再灌注时肝细胞凋亡与肿瘤坏死因子-α的关系[J].中华普通外科学文献(电子版),2008,2(1):12-16.
[4]董满库,崔彦,陈昌玮,等.老鼠肝脏缺血再灌注损伤中TNF-α的变化[J].世界华人消化杂志,2001,9(3):354-355.
[5]Tumor necrosis factor(TNF)receptor-2-mediated DNA synthesis and proliferation in primary cultures of adult rat hepatocytes:The involvement of endogenous transforming growth factor-α[J].Eur.J.Pharmacol,2009,14:604.
[6]webber EM，Bruix J，Pierce RH.Tumor necrosis factof primes hepatocytes for DNA replication in the rat[J].HepatoIogy,1998,28:1226-1234.
[7]Colletti LM,Remick DG,Burtch GD,et al.Role of tumor necrosis factor-αlpha in the pathophysiologic alterations after hepatic ischemia/reperfusion injury in the rat[J].J Clin Invest,1990,85:1936-1943.
[8]Hisama N,Yamaguchi Y,Ishiko T,et al.Kupffer cell pro duction of cytokine-induced neutrophil chemoattractant following ischemia/reperfusion injury in rats[J].Hepatology,1996,24:1193-1198.
[9]Suzuki S,Toledo-Pereyra LH.Interleukin 1 and tumor necrosis factor production as the initial stimulants of liver ischemia and reperfusion injury[J].J Surg Res,1994,57:253-258.
[10]Jaeschke H,Bautista AP,Spolarics Z,et al.Superoxide generation by Kupffer cells and priming of neutrophils during reperfusion after hepatic ischemia[J].Free Radic Res Commun,1991,15:277-284.
[11]Jaeschke H,Farhood A.Neutrophil and Kupffer cell induced oxidant stress and ischemia-reperfusion injury in rat liver[J].Am J Physiol,1991,260:G355-G362.
[12]Strieter RM,Kunkel SL,Bone RC.Role of tumor necrosis factor-αin disease states and inflammation[J].Crit Care Med,1993,21:S447-S463.
[13]Witthaut R,Farhood A,Smith CW,et al.Complement and tumor necrosis factor-alpha contribute to Mac-1(CD11b/CD18)up-regulation and systemic neutrophil activation during endotoxemia in vivo[J].J Leukoc Biol,1994,55:105-111.
[14]Bajt ML,Farhood A,Jaeschke H.Effects of CXC chemokines on neutrophil activation and sequestra tion in hepatic vasculature[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2001,281:G1188-G1195.
[15]Liu P,Xu B,Spokas E,et al.Role of endogenous nitric oxide in TNF-αand IL-1βgeneration in hepatic ischemia reperfusion[J].Shock,2000,13:217-223.
[16].Rodr´ıguez-Reynoso S,Leal C,Portilla E,et al.Effect of exogenous melatonin on hepatic energetic status during ischemia/reperfusion:possible role of tumor necro sis factor-αand nitric oxide[J].J Surg Research,2001,100:141-149.
[17]Teoh NC,Farrell GC.Hepatic ischemia reperfusion injury:pathogenic mechanisms and basis for hepatoprotection[J].J Gastroenterol Hepatol,2003,18:891-902.
[18]Colletti LM,Kunkel SL,Walz A,et al.The role of cytokine networks in the local liver injury following hep atic ischemia/reperfusion in the rat[J].Hepatology,1996,23:506-514.
[19]Bradham CA,Plumpe J,Manns MP,et al.Mechanisms of hepatic toxicity.I.TNF-induced liver injury[J].Am J Physiol,1998,275:G387-G392.
[20]Yoshidome H,Lentsch AB,Cheadle WG,et al.Enhanced pulmonary expression of CXC chemokines during hepatic ischemia/reperfusion-induced lung injury in mice[J].J Surg Research,1999,81:33-37.
关注SCI论文创作发表，寻求SCI论文修改润色、SCI论文代发表等服务支撑，请锁定SCI论文网！ 文章出自SCI论文网转载请注明出处：https://www.lunwensci.com/yixuelunwen/21593.html
