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摘要：目的系统评价多奈哌齐与非安慰剂组对照治疗阿尔茨海默病患者的临床疗效及安全性。方法检索中国知网（CNKI）、万方数据库（WANGFANG DATA）、Pubmed数据库、Cochrane数据库等相关文献。检索时间为2015年1月至2019年7月。使用关于cochrane手册关于随机对照研究的检索策略（自由词）来检索相关数据库。由2位研究员单独筛选合格文献后复核，确定最终纳入文献5篇，进行信息提取后，运用cochrane ROB进行方法学质量评价纳入文献质量。运用REvman5.3软件对数据进行统计学分析。结果纳入研究5篇，患者519名。Meat分析结果示：与非安慰剂对照组相比，多奈哌齐总有效率[RR=0.77，95%CI（0.67，0.87），P<0.0001]、MMSE评分[WMD=-2.59，95%CI（-2.73，-2.46），P<0.00001]、ADAS-cog评分[WMD=5.48，95%CI（5.37，5.59），P<0.00001]具有统计学意义；不良事件发生率[RR=1.53，95%CI（0.90，2.61），P=0.12]，就安全性而言两组间比较无统计学意义。结论多奈哌齐临床疗效高于非安慰剂对照组，在安全性方面没有显著差异，但仍需更多的高质量的多中心、大样本量的临床随机对照研究来进一步验证。
关键词：阿尔茨海默病；老年痴呆症；多奈哌齐；随机；对照
本文引用格式：汪怡萍,程宇航,谭子虎.多奈哌齐与非安慰剂对照组对阿尔茨海默病的疗效性与安全性的meta分析[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(76):9-11,25.
Meta-analysis of the Efficacy and Safety of Donepezil Versus Non-placebo Control in Alzheimer's Disease
WANG Yi-ping,CHENG Yu-hang,TAN Zi-hu*
(Hubei University of Chinese Medicine,Wuhan Hubei)
ABSTRACT:Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of donepezil and non-placebo in the treatment of patients with Alzheimer’s disease.Methods Search related literatures such as China Knowledge Network(CNKI),Wanfang Database(WANGFANG DATA),Pubmed Database,and Cochrane Database.The search time is from January 2015 to July 2019.Use the search strategy(free words)on the cochrane manual for randomized controlled studies to retrieve relevant databases.Two researchers separately screened the qualified literature and reviewed it,and finally determined that 5 articles were finally included in the literature.After extracting the information,cochrane ROB was used to evaluate the quality of the method.Statistical analysis of the data was performed using REvman 5.3 software.Results Five studies were included and 519 patients were included.Meat analysis showed that the total effective rate of donepezil compared with the non-placebo control group[RR=0.77，95%C（I 0.67，0.87），P<0.0001],MMSE score[WMD=-2.59,95%CI(-2.73,-2.46),P<0.00001],ADAS-cog score[WMD=5.48,95%CI(5.37,5.59),P<0.00001]was statistically significant;adverse event rate[RR=1.53，95%CI（0.90,2.61）,P=0.12],there was no statistically significant difference between the two groups in terms of safety.Conclusions The clinical efficacy of donepezil is higher than that of the non-placebo control group.There is no significant difference in safety,but more high-quality multicenter,large-sample clinical randomized controlled trials are needed to further validate.
KEY WORDS:Alzheimer’s disease;Dementia;Senile;Donepezil;Random;Control
0引言
阿尔茨海默病（AD）是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。AD是最常见的痴呆类型，约占老年期痴呆的50-70%[1]。阿尔茨海默病目前的治疗手段在改善认知功能方面的药物有胆碱酯酶抑制剂，通过抑制突触间隙的一线胆碱酯酶从而减少由突触前神经元释放到突触间隙的乙酰胆碱的水解，进而增强对胆碱能受体的刺激，如多奈哌齐、卡巴拉丁、加兰他敏等。此类药物已被证实对轻度至中度的AD是有获益的[2]。基于此背景，本研究对2015年至今的多奈哌齐与非安慰剂进行临床随机对照实验，进行疗效和安全性的meta分析，目的在于对临床安全用药提供一定程度的循证医学证据。
1资料与方法
1.1文献纳入标准
①研究类型：随机对照研究;②研究对象诊断明确，AD诊断标准：符合《精神障碍与统计手册》[3]中关于阿尔茨海默病的诊断标准，MMSE评分为10-26分之间，1个月内没有服用过胆碱酯酶抑制剂相关药物;③干预措施：实验组为常规治疗（基础疾病治疗方案）基础上加用多奈哌齐，对照组为常规治疗基础上加用非安慰剂药物;④时间限制：文献发表时间2015年1月至2019年7月;⑤语种：语言限制为中文和英文;⑥结局指标：有效率，MMSE、ADAS-cog、不良事件发生率。
1.2文献排除标准
①重复发表文献内容；②数据不完整；③动物实验、综述、个案；④患者合并严重基础疾病；⑤排除联合用药对照。
1.3检索策略
采用PICO（patient Intervention comparison outcome）原则制定检索策略，两位研究员独自对中国知网（CNKI）、万方数据库（WANGFANG DATA）、Pubmed数据库、Cochrane数据库进行检索，采用自由词检索，根据cochrane手册制定检索式，以Pubmed为例，检索式为：#1“Alzheimer Disease”[Mesh]#2“Dementia,Senile”[Mesh Terms]#3“Alzheimer Disease”[Title/Abstract]#4”Disea”Dementia,Senile“[Title/Abstract]#5#1OR#2OR#3OR#4#6“Donepezil”[Mesh]#7“Donepezil”[Title/Abstract]#8#6OR#7#9#5AND#8。
1.4文献筛选和资料信息提取
文献筛选：由两位研究员背对背独立完成信息检索，根据检索策略搜索信息后，第一步，阅读题目与摘要，初步筛除不符合纳入标准的文献，第二步阅读全文，用排除标准将不符合要求的文献筛除。第三部：排除部分质量偏低文献。两位研究员交叉核对信息，最终纳入5篇符合要求的研究文献。
资料提取：提取作者名称，文献发表时间、实验组及对照组具体干预措施（药物名称、剂量、频次、服药时间、例数）、干预周期、基线资料是否可比、疗效评价指标、具体随机方法等详细资料。
1.5纳入文献偏倚风险评价
由于我们采用的是RCT研究，对应的采用cochrane制定的偏倚评估风险巩固量表。有以下六个方面：①随机序列；②分配隐藏；③盲法；④数据完整性；⑤选择性报告；⑥其他偏倚。同时满足6条标准，质量等级为A，上述1条描述为不清楚者质量为B，上述1条为未描述者，质量等级为C。
1.6统计学方法
应用REvman 5.3软件进行meta分析。二分类变量采用RR（相对危险度）；连续性变量采用WMD（加权均数差）；各效应量均以95%可信区间来表达。关于异质性的分析，采用2检验，根据cochrane手册，若P值>0.1且I2<50%，则研究间具有同质性，采用固定效应模型进行meta分析；如果P值≤0.1且I2≥50%，则表明各项研究间具有异质性，需采用随机效应模型。对异质性大的研究需要采取亚组分析或敏感性分析，分析异质性大的原因，当资料不足以完成亚组或敏感性分析时，可采用描述性分析方法。
2结果
2.1文献筛选流程及结果
中英文数据库检索出相关文献共753篇，阅读题目及摘要后排除个案、综述、重复697篇，对剩下的56篇进行全文阅读，排除数据不完整、联合用药对照后剩余32篇，为求文献质量，进一步排除24篇普刊，剩余8篇中有3篇，多奈哌齐为对照组，与纳入标准及研究方向不符合，最终纳入研究文献共5篇[4-8]。文献筛选及流程图见图1。
2.2纳入文献基本情况
根据纳入标准，最终纳入5篇中文文献，共有患者519名，多奈哌齐实验组共有患者260名，非安慰剂对照组共有患者259名。两组病例基线资料见表1和表2。
2.3纳入文献偏倚风险
本次研究均为随机对照研究，采用cochrane ROB方法学质量评估，其中仅有3篇[5,7,8]文献交代了具体随机方法（入院时间、抽签、随机数字表法）；仅1篇[5]文献交代了采用双盲，所有文献质量评价为为B级，见表3。采用cochrane偏倚风险评价工具进行评价[9]，具体见图2。
2.4疗效评价
2.4.1有效率
本项研究共纳入3篇文献，患者261名，研究之间具有同质性（P=0.48，I2=0），由于没有异质性，则采用固定效应模型。用Revman5.3软件做森林图进行meta分析，结果显示多奈哌齐组在有效率方面优于非安慰剂对照组，非安慰剂组总有效率为88/130（0.68），多奈哌齐组总有效率为116/131（0.89），差异具有统计学意义[RR=0.77，95%CI（0.67，0.87），P<0.0001]，见图3。
2.4.2MMSE评分
简易精神状态检查量（mini-mentalstateexamination,MMSE），表该量表包括以下7个方面：时间定向力，地点定向力，即刻记忆，注意力及计算力，延迟记忆，语言，视空间。共30项题目，每项回答正确得1分，回答错误或答不知道评0分，量表总分范围为0-30分。测验成绩与文化水平密切相关，正常界值划分标准为：文盲>17分，小学>20分，初中及以上>24分。该量表用于评估AD患者的认知功能，此项研究纳入3篇文献，共有患者244名，多奈哌齐组MMSE评分优于非安慰剂对照组。异质性评估为：P=0.17，I2=44%，I2<50%，采用固定效应模型，meta分析结果示[WMD=-2.59，95%CI（-2.73，-2.46），P<0.00001]，差异具有统计学意义，见图4。
2.4.3ADAS-cog评分
阿尔茨海默病评定量表的认知次级量表ADAS-cog[10]：包括语言、定向力、观念运用、结构、词语即刻回忆与词语再认，评分范围为0-70分，0分表示无损害或无误，70分表示认知功能严重损害。本项研究纳入3篇文献，共有患者354名，多奈哌齐组ADAS-cog评分低于非安慰剂对照组，认知损害程度轻于非安慰剂对照组。异质性评估为：P=0.97，I2=0%，I2<50%，采用固定效应模型，meta分析结果[WMD=5.48，95%CI（5.37，5.59），P<0.00001]，差异具有统计学意义，见图5。
2.5安全性评价
此项研究纳入4篇文献，共有患者429名，非安慰剂对照组总的不良事件发生率为29/214（0.14），多奈哌齐组总的不良事件发生率为19/215（0.089）。异质性评估为：P=0.90，I2=0%，I2<50%，采用固定效应模型，meta分析结果[RR=1.53，95%CI（0.90，2.61），P=0.12]，差异没有统计学意义，说明两组在安全性方面没有显著差异，见图6。
2.6发表偏倚
由于本次各项研究项目纳入均少于10篇，样本量小，难以发现不对称原因，故不做漏斗图分析。
3讨论
AD是痴呆中最常见的一种类型，预计2030年我国1603万人患AD[11-12]。AD目前治疗手段及药物有限，本研究旨在探讨临床上在可选择范围内药物对AD的疗效及安全性。以多奈哌齐为实验组，将其他药物作为对照，本次meta分析共纳入5项RCT研究，meta分析结果示多奈哌齐临床疗效优于非安慰剂对照组，安全性方面两组间无显著差异。本次研究有以下几个不足：①多奈哌齐各篇文献采用剂量、频次不一致，可能导致meta分析结果不同；②纳入文献具有局限性，质量等级较低，没有说明分配隐藏、盲法等；③本次研究均为西药，未纳入中药，传统中医药有其独特的辨证施治的优势，在药物副作用方面较小，未将中药纳入进行安全性方面的对照；④未采用生物学标记物作为疗效指标；⑤纳入研究样本量偏小，随访周期不一致，且都为已发表文献，可能存在偏倚，但此次纳入原始资料低于10篇，故未评估发表偏倚。
参考文献
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