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摘要：随着生活水平的提高，近几年糖尿病的发病率逐年增加，我国糖尿病的发病率已达到11.6%[1]，其导致的各种慢性并发症造成了严重的医疗及经济负担，如何早期发现该疾病及早期筛查慢性并发症并做到严格的血糖控制从而干预并发症的进展是当前我国社会各界广泛关注的问题。糖化血红蛋白（HbA1c）是糖尿病患者长期血糖控制的监测指标，近年来越来越多的研究表明HbA1c在糖尿病诊治及慢性并发症预测方面有重要的价值，本文对HbA1c在临床的应用进展作一综述。
关键词：糖化血红蛋白；糖尿病诊治；胰岛β细胞功能；糖尿病慢性并发症
本文引用格式：马良桂,张惠莉.糖化血红蛋白的临床应用进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(66):63-64.
0引言
糖基化血红蛋白（GHb）是葡萄糖通过非酶促反应特异性地与血红蛋白Ｂ链Ｎ-端缬氨酸稳固结合而形成的，在糖尿病患者体内的含量比正常糖耐量者高2~3倍，且不易受各种因素的影响，因此，GHb可有效反映糖尿病患者过去2-3个月的血糖控制情况。其中HbA1c作为GHb的一种亚型约占70%，且结构稳定，被用作糖尿病控制的监测指标[2]。2010年ADA正式将HbA1c≥6.5%作为糖尿病诊断指标之一[3]，HbA1c在糖尿病中的临床应用又迈入了一个新时代。
1HbA1c在糖尿病诊治中的应用
口服葡萄糖耐量试验(OGTT)虽然是国际上公认的确诊糖尿病和糖耐量减低的金标准，但是其易受各种因素的影响，且操作不便，近年来越来越多的研究证明HbA1c可以作为糖尿病的诊断标准。2011年WHO建议将HbA1c作为糖尿病的诊断标准，切点为HbA1c≥6.5%。我国目前研究结果显示，在中国成人中HbA1c诊断糖尿病的最佳切点为6.2%~6.4%，以6.3%的依据为多[4]、[5]。中国2型糖尿病防治指南（2017版）指出[6]：标准的HbA1c检测方法的正常参考值为4%~6%，在治疗之初建议每3个月检测1次，一旦达到治疗目标可每6个月检查一次。在治疗方案选择上，HbA1c≥7%时需要启动临床治疗或需要调整治疗方案。Tankova等人的一项研究表明HbA1c诊断日本糖尿病患者最佳阈值为6.1%(敏感性86%，特异性92%)，未诊断的糖尿病前期为5.5%(敏感性71%，特异性64%)[7]。Lee等人[8]报道的韩国人群诊断糖尿病的最佳切点为6.1%，因此，HbA1c可用于糖尿病的诊断试验，但必须有严格的质量保证试验，并使化验标准化，以符合国际参考值的标准，从而为临床诊断糖尿病及选择治疗方案提供简单而实用的参考。
2HbA1c水平与胰岛β细胞功能
2型糖尿病（T2DM）始终伴随胰岛素抵抗（IR），即胰岛素敏感性降低[9]。2017年《中国２型糖尿病防治指南》将HbA1c≥7.0％作为T2DM启动临床治疗的重要判断标准，而对于HbA1c>9%或空腹血糖(FPG)>11.1mmol/l的新诊断T2DM患者建议予以短期胰岛素强化治疗[6]，表明此时T2DM患者体内胰岛β功能下降，机体对胰岛素的敏感性降低，须通过补充外源性胰岛素使机体血糖达到正常值。胰岛β细胞功能的缺失与FPG及糖负荷后2h血糖(2hPG)有良好的相关性，继而影响反应血糖平均水平的HbA1c。有研究表明[10]，在血糖控制较理想时，2hPG对HbA1c的贡献占主导地位（HbA1c<7.3％,70%），而糖尿病恶化时，2hPG对HbA1c的影响较小（HbA1c>10.3%,30%)。目前，国内外有相关研究开始重视HbA1c与胰岛β细胞功能之间的联系。李翠柳[11]等人选取了913例受试者，通过评价胰岛素敏感性及胰岛素抵抗指数来评估胰岛β细胞功能。由此得出结论：胰岛β细胞功能的进行性衰退及胰岛素抵抗共同促进了HbA1c的升高，HbA1c与血糖结合能够更好地反映个体胰岛功能情况。张倩[12]等人研究表明随HbA1c水平升高，新诊断T2DM患者糖代谢紊乱加重，胰岛素分泌功能逐步减退，在HbA1c≥9.0％患者中尤为明显，新诊断T2DM患者均伴不同程度IR，当HbA1c≥9.0％时，患者IR程度增加，提示内源性胰岛素的生理效应进一步减弱。日本一项研究表明HbA1c水平高与胰岛素分泌减少有关，而胰岛素抵抗没有增加[13]。RheeSY[14]等人对韩国糖尿病前期和早期T2DM患者胰岛β细胞功能的研究者中发现胰岛素早期分泌量随HbA1c的增加而迅速下降。目前由于受种族及地域等因素的影响，关于HbA1C与胰岛β细胞功能的研究结果不尽一致。
3HbA1c与糖尿病慢性并发症
HbA1c在糖尿病血管病变发展中的机制尚不十分明确，可能与下列因素有关[15]：（1）HbA1c可使红细胞黏度升高，流动性变小，变形能力明显降低。（2）HbA1c还可造成氧合血红蛋白的解离速度减慢，红细胞对氧亲和力增加，红细胞2,3-二磷酸甘油酸（2,3DPG）含量显著下降，引起组织与细胞缺氧。（3）HbA1c激活血管平滑肌内皮素A受体有关，内皮素A受体激活后能够刺激肾素-血管紧张素系统，从而增加内皮素释放，减少一氧化氮、前列环素等物质的释放，以致损伤血管平滑肌舒张与收缩能力，推动血管病变的发生。（4）晚期糖基化终末产物（AGEs）沉积于血管内皮、神经组织是糖尿病患者微血管病变的危险因素之一，而HbA1c本身即是体内高血糖状态下的一种糖基化产物,它的持续升高可能参与了糖尿病慢性并发症的进展[16]。
3.1HbA1c与糖尿病微血管并发症
糖尿病微血管病变是糖尿病发展中最为常见的一种并发症，常见的有糖尿病视网膜病变（DR）、糖尿病肾病（DN）及糖尿病性周围神经病变(DPN)等。已经有许多前瞻性随机对照的临床试验证实[17]，无论是1型糖尿病患者还是2型糖尿病患者，如果HbA1c能严格控制在7%以下，其微血管病变的发生率都明显低于HbA1c>7%的患者。早在几年前Nordwall等人[18]研究发现长期平均HbA1c<7.6%的451例患者均未出现增殖性视网膜病变或持续性大量蛋白尿，而长期平均HbA1c>9.5%的患者中，51%发展为增殖性视网膜病变，23%发展为持续性大量蛋白尿，将HbA1c<7.6%作为治疗目标，似乎可以预防增殖性视网膜病变和持续大量蛋白尿的发生长达20年。在2002年Hempe[19]与其团队首次提出了糖化血红蛋白指数（HGI）的概念用以量化评估不同个体的HbA1c差异。Van Steen[20]等人的研究发现，HGI每增加一个标准量，微血管并发症的风险将增加14%。而盛忠奇[21]等人对不同水平的HGI与DPN发病风险的相关性研究显示，HGI与DPN的风险呈正相关，HGI每增加一个标准量，DPN的发病风险增加25.9%。早在几年前Duckworth W[22]等人的（VADT）研究结果表明，经过平均5.6年的随访，虽然在微血管并发症方面，严格控制血糖组（HbA1c中位数为6.9%）与传统对照组（HbA1c中位数为8.4%）不存在统计学差异，但其蛋白尿的发生率明显降低。因此，早期严格控制HbA1c水平，将其控制在7%以下，将明显改善糖尿病患者的预后。因此，2010年ADA将HbA1c<7%作为降低糖尿病微血管并发症的A级指标。
3.2HbA1c与心脑血管并发症
糖尿病心脑血管并发症主要指心、脑中动脉粥样硬化所并发的冠心病、短暂性脑缺血发作、脑卒中等。HbA1c水平升高是除血糖外的另一个冠心病的独立危险因素。然而与微血管并发症不同的是，心血管并发症与HbA1c水平的研究结果并不完全一致，是否需要将糖尿病患者的HbA1c控制在7%以下甚至是接近正常人的水平存在争议。在一项针对2型糖尿病的美国前瞻性糖尿病研究中发现[23],HbA1c每减少1%,糖尿病患者心脏事件的风险就减少14%,外周血管疾病下降43%。郑雪芹[24]等人的研究显示冠心病伴糖尿病组的HbA1c水平明显高于单纯冠心病组,HbA1c预测重度狭窄的灵敏度为45.3%,特异度为79.2%，预测三支病变的灵敏度为86.3%，特异度为94.3%。王海燕[25]等人对糖尿病合并冠心病患者采用SYNTAX评分分组，根据评分高低分为低危组、中危组、高危组，发现在HbA1c≤5.6%组患者中，SYNTAX评分为低危组所占比例最高；HbA1c5.7%~6.4%组患者中，SYNTAX评分为中危组患者所占比例最高；HbA1c≥6.5%组患者中，SYNTAX评分为高危组患者所占比例最高。Ryo Naito[26]等人对452名在接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的急性冠脉综合征（ACS）非糖尿病患者进行了随访观察性研究发现：入院时血糖升高并伴有HbA1c升高与PCI治疗的非糖尿病性ACS患者长期临床预后不良有关，且成正比。由此可见，住院高血糖可能是心血管疾病患者预后的负性因素。而国外一篇关于T2DM患者心血管事件的Meta分析显示：如果所有心血管结果试验组的糖化血红蛋白降低0.9%，那么主要不良心血管事件的预期降低率将为33%[27]。一项针对2180例急性脑梗死患者的GHb的分析研究发现，与HbA1c四分位数<5.5%相比HbA1c>5.5%的DM患者全因死亡率的风险明显增加，而HbA1c>7.2%的患者全因死亡率更是增加了2-3倍，HbA1c≥7.2%是急性首次缺血性卒中后1年全因死亡率的独立风险预测因子[28]。国外也有文献报道[29]:随着HbA1c的增高，神经功能损坏程度越重，且疗效和预后也越差，同时HbA1c可用于鉴别脑卒中早期血糖增高的原因。
然而，其他一些研究却有着相反的结论。在对控制糖尿病心血管行动（ACCORD）研究中的10251例糖尿病患者的数据进行HGI低、中、高、分组并做统计分析[30]，结果可见，强化治疗（HbA1c<6%）只在低、中HGI组的患者中可得到获益，强化治疗给高HGI组带来了更高的全因死亡率。Hayward[31]等人在VADT结束后对受试者进行了长达9.8年的随访，结果表明，强化治疗组（HbA1c中位数6.9%）的原发性结局风险显著低于标准治疗组（HbA1c中位数8.4%），每1000人/年发生8.6次重大心血管事件的风险绝对降低，但并没有降低心血管死亡率。由于各个研究结果的差异，目前ADA将HbA1c<7%作为糖尿病降低大血管并发症的C级指标。
基于以上证据，对于糖尿病并发症的预防，目前HbA1c<7%是一个最佳选择。但HbA1c从7%下降到6%时，带来的效益却是不对等的。需要基于不同人群进行更大样本的研究。
4结语
综上所述，HbA1c作为评价长期血糖控制的指标，不管是在糖尿病诊断，还是在糖尿病治疗方案的选择、慢性并发症的预测方面扮演着重要的角色。（1）在糖尿病诊断时，在行OGTT的同时积极行HbA1c检测可减少部分漏诊的DM患者；（2）在DM治疗方案的选择上，可通过简单的HbA1c检测评估患者血糖状态及胰岛细胞功能状态，从而为临床医生选择治疗方案提供更有价值的指导；（3）在慢性并发症尤其是心血管并发症方面希望将来能通过更加深入的研究，提供HbA1c控制范围及心血管不良事件发生率之间更加详细的统计数据，从而为HbA1c早期应用于预防糖尿病心血管病提供新希望，使其成为预防糖尿病心血管疾病心功能不全的新途径。但是在使用HbA1c时必须有严格的质量保证试验，排除各种干扰因素，并使化验标准化，以符合国际参考值的标准，使HbA1c在糖尿病诊治中发挥更加积极的作用。
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