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摘要：肝损伤是临床常见病、多发病，是威胁人类健康的重大疾病之一。近年来由各种肝脏疾病所导致肝损伤的发病率呈逐年升高趋势，已经引起了国内外越来越多人的关注和重视。治疗上，西医多采用维生素类、核苷类似物、护肝降酶药物等对症治疗，尚缺乏特效药物。通过收集近几年国内外文献可知，中医药治疗本病有一定的优势，尤其在改善患者临床症状、降低肝功能指标和提高生活质量方面具有较好的临床疗效。从本病的病因病机、实验研究和临床研究3个方面对肝损伤的中医药治疗现状进行归纳和总结，以期为肝损伤的治疗提供参考依据。
关键词：肝损伤；中医药疗法；实验研究；临床研究；综述
本文引用格式：黄鹏,李家焕,邱华,等.肝损伤中医药治疗研究概况[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(66):111-113.
Overview of Traditional Chinese Medicine Therapy for Liver Injury
HUANG Peng1,LI Jia-huan1*,QIU Hua2,WU Cong1,HU Xiao1,ZHANG Jian-ling1
(1.Guangxi University of Chinese Medicine,Nanning Guangxi;2.The First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine,Nanning Guangxi)
ABSTRACT:Liver injury is a common and frequently-occurring disease in clinic,and it is one of the major diseases threatening human health.In recent years,the incidence of liver injury caused by various liver diseases is increasing year by year,which has attracted more and more attention at home and abroad.In the treatment,western medicine mostly uses vitamins,nucleoside analogues,liver-protecting and enzyme-lowering drugs and other symptomatic treatment,but there is still a lack of specific drugs.By collecting domestic and foreign literatures in recent years,we know that TCM has certain advantages in treating this disease,especially in improving clinical symptoms,reducing liver function indicators and improving the quality of life.This paper summarizes the current situation of TCM treatment of liver injury from three aspects:etiology and pathogenesis,experimental research and clinical research,in order to provide reference for the treatment of liver injury.
KEY WORDS:Liver injury;TCM treatment;Experimental research;Clinical research;Review
0引言
肝脏是人体内最大的实质性器官，它具有物质合成、分解代谢、生物转化和内外分泌等功能，其血液供应丰富，易受到体内外多种致病因素和刺激因子的影响，引起肝脏炎症，进而产生损伤[1]。肝损伤的发病机制复杂多样，主要与药物、酒精、病毒、遗传、自身免疫等因素有关[2,3]。长期肝损伤可导致肝纤维化、肝硬化、肝癌，甚至肝功能衰竭。如何有效治疗肝损伤，阻止其进一步发展为严重肝脏疾病，已成为肝病领域的研究热点。西医治疗本病多采用维生素类、核苷类似物、护肝降酶药物等对症及支持治疗[4,5]。目前市场上治疗肝损伤的西药品种众多，但普遍存在一定的毒副作用，且疗效不理想。因此，寻找一种更安全、更有效的治疗方法，是当前肝损伤治疗研究领域的重点与难点。近年来，中医药治疗肝损伤在实验和临床研究方面取得较大的进步，具有多靶点、多途径、低毒性的中药被广泛应用于肝损伤的治疗。本文就近年来中医药治疗肝损伤的研究进展做一综述。
1病因病机
中医古籍中无“肝损伤”病名的记载，根据其临床症状如黄疸、胁部胀痛及胁下积块等，该病可列入中医的“黄疸”“胁痛”“积聚”等范畴。祖国医学认为，“湿”“热”“瘀”“毒”“虚”是导致肝损伤的重要病机。如《素问·六元正纪大论》载：“褥暑湿热相搏，争于左之上，民病黄瘅而为附肿。”，认为湿热之邪是黄疸的病因病机。《诸病源候论·黄疸诸侯》中提到：“血瘀在内，则时时体热而发黄。”，指出瘀血可导致黄疸。《医宗必读·积聚》有云：“积之成也，正气不足，而后邪气踞。”，认为正气亏虚与积聚发病密切相关。又如《诸病源候论·积聚病诸候》曰：“诸脏受邪，初未能成积聚，留滞不去，乃成积聚。”，认为寒、湿、热等多种邪毒长期滞留于人体而形成积聚。张立平等[6]认为肝损伤的根本原因为正气亏虚和免疫力低下，药物、乙醇、毒物和高脂饮食会损害脾胃功能，脾失健运，生湿化痰，阻滞气机，湿热毒邪侵袭，中焦内阻，从而形成气滞、血瘀和痰湿病理共存状态。刘冰[7]认为本病的主要病机是邪侵正虚，导致脾胃功能受损，病理性质分为虚实，以实证多见，与气滞、血瘀、湿热有关。程宁昌[8]认为湿热内蕴贯穿于肝损伤疾病始终，是其基本病机。孙江桥等[9]认为本病的病因病机多为湿热毒瘀、肝郁气滞、瘀血阻络、脾失健运及肝肾阴虚所致。
综上所述，肝损伤的病因可归纳为外感和内因，外感即感受邪毒，内因即饮酒过度、饮食不节、情志不遂和素体虚弱，病变性质属虚实夹杂，并以实证多见，与肝脾胃密切相关。笔者认为本病的发生发展及疾病演变规律与“湿”“热”“瘀”“毒”“虚”密切相关，五者往往相互夹杂，互为因果。湿热毒邪相互胶结侵袭人体，蕴结于脏腑经络，阻碍气机，气滞血行不利，阻滞于肝胆，形成瘀血。本病日久则正气亏虚，虚久必生瘀，瘀血导致气滞，瘀久则虚，虚瘀相互缠绵，互为因果。
2实验研究
近年来通过实验研究，发现了大量对肝损伤具有保护作用的单味药有效成分和复方制剂，它们在肝功能、氧化应激和肝组织病理损伤的改善中都有较好的体现，其作用机制与通过抑调控转录因子（NF-κB）通路，或激活核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路，抑制氧化应激和炎症反应，或增强机体抗氧化和抗脂质过氧化能力，进而对肝损伤小鼠起到保护作用有关。
2.1单味药有效成分
2.1.1黄酮类
黄酮类化合物是一类存在于自然界的、具有2-苯基色原酮结构的化合物，具有保肝、抑菌消炎、神经保护、抗凋亡等作用[10-12]。葸博婷等[13]通过建立四氯化碳（CCl4）致小鼠急性肝损伤模型，研究发现金线风总黄酮能降低谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TBIL）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）及丙二醛（MDA）的含量，提高总超氧化物歧化酶（T-SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，提示金线风总黄酮的保肝机制可能与抑制氧化应激、炎症反应及TLR-4/NF-κB信号通路有关。张可兰等[14]通过建立CCl4诱导的急性肝损伤小鼠模型，发现三叶木通总黄酮能降低小鼠血清中AST和ALT活性，增加血清超氧化物歧化酶（SOD）和GSH-Px活性，降低血清MDA、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-1β（IL-1β）的含量，提示三叶木通总黄酮的保肝机理可能与抗氧化及抑制炎症反应有关。
2.1.2多糖类
多糖是由许多相同或不同的单糖α-或β-糖苷键构成的化合物，广泛存在于植物中，具有免疫调节、抗肿瘤、抗病毒、降血糖和抗氧化等作用[15-17]。于静等[18]采用刀豆蛋白A(ConA)诱导的小鼠急性肝损伤模型，结果铁皮石斛多糖能降低ALT、AST、TNF-α和MDA的含量，提高肝组织中的SOD和谷胱甘肽（GSH）水平，减少肝组织病理损伤，提示铁皮石斛多糖保护肝脏的机制可能与上调Nrf2信号通路，抑制氧化应激，进而抑制JNK信号通路有关。张娜等[19]采用ConA造成的小鼠免疫性肝损伤模型，结果刺五加多糖能提升GSH-PX、SOD水平，降低MDA、IL-1β、TNF-α含量及NF-κB蛋白表达水平，减轻炎性细胞浸润，表明刺五加多糖通过抑制NF-κB核因子激活，减少炎性反应级联放大的触发机制，从而发挥肝损伤的保护作用。
2.1.3皂苷类
皂苷是苷元为三萜或甾烷类化合物的一类糖苷，主要分布在陆地上的高等植物中，具有保肝、抗肝纤维化、抗肿瘤、抗氧化等作用[20,21]。李峰等[22]以对乙酰氨基酚（APAP）致小鼠急性肝损伤，结果显示人参根总皂苷能降低小鼠血清中ALT、AST、ALP和MDA的含量，增加GSH和SOD的含量，减轻炎细胞浸润，表明人参根总皂苷保肝机制可能与炎症、氧化应激及改善肝功能三个方面有关。南瑛等[23]用酒精灌胃制造小鼠急性酒精性肝损伤模型，结果显示绞股蓝皂苷能降低ALT、AST、TNF-α、白介素6（IL-6）及MDA水平，提高SOD、过氧化氢酶（CAT）、GSH的活性和水平，提高Nrf2蛋白，抑制p65的核转位，提示绞股蓝皂苷的保肝作用机制可能与激活Nrf2信号通路，提高抗氧化防御体系水平和抑制NF-κB的核转位，降低炎症因子的表达，从而抑制炎症反应有关。
2.1.4生物碱类
生物碱是一类含氮碱性有机物，广泛存在于自然界，具有保肝、抗炎、抗病毒、抗癌等作用[24,25]。李小花等[26]采用白酒制备慢性酒精性肝损伤大鼠模型，发现苦参碱能降低大鼠血清中ALT、AST、血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)及MDA的含量，提高肝组织中CAT、SOD和GSH-PX的活性，证实苦参碱对大鼠慢性酒精性肝损伤有一定的保护作用，其机制与调节血脂，提高机体抗氧化能力有关。舒广文等[27]建立APAP所致的小鼠急性肝损伤模型，结果发现荷叶总生物碱能降低血清中ALT和AST的活性，降低肝组织中TNF-α、IL-1β、IL-6和MDA的含量，增加肝组织中SOD、CAT、GSH-Px和GSH的含量，使腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）磷酸化水平提升以及Nrf2蛋白入核，提示荷叶总生物碱的保肝机制可能与激活AMPK/Nrf2通路有关。
2.2复方制剂
2.2.1清热解毒利湿类
李谚语等[28]通过建立CCl4诱导的慢性化学性肝损伤小鼠模型，发现保肝汤能使ALT、AST、及MDA的含量降低，AST/ALT升高，并能改善肝组织及形态结构，实验表明保肝汤对CCl4所致的慢性化学性肝损伤小鼠具有保护作用，其机制与抑制肝损伤后脂质过氧化反应有关。白娟等[29]建立雷公藤多苷所致的小鼠急性肝损伤模型，发现保肝解毒颗粒具有一定的护肝作用，其机制与通过升高抗凋亡基因Bcl-2水平，降低促凋亡基因Bax水平，抑制细胞凋亡有关。
2.2.2活血化瘀类
钟伟超等[30]采用酒精诱发小鼠酒精性肝纤维化损伤，发现大黄蛰虫丸能降低小鼠血清中ALT、AST、IL-6和TNF-α水平，使肝脏I型胶原蛋白（COL-1）水平降低，减少肝细胞凋亡，降低半胱天冬酶-3（CC3）的表达，证实大黄蛰虫丸通过调节炎症因子水平，减少COL-1沉淀，抑制肝细胞凋亡，从而对酒精性肝纤维化损伤小鼠起到保护作用。徐强等[31]采用ConA建立小鼠免疫性肝损伤模型，发现益肝胶囊能降低肝组织中MDA含量和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）蛋白表达，提高SOD水平，提示益肝胶囊的保肝机制可能与抗脂质过氧化和抑制HMGB1蛋白表达有关。
2.2.3疏肝理气健脾类
张睿等[32]通过建立CCl4诱导小鼠化学肝损伤模型，结果显示疏肝健脾方能降低ALT、AST及MDA的水平，提高SOD和GSH-Px的活性，减轻肝脏病理损伤程度，抑制肝组织NF-κB和TNF-α蛋白的表达，提示疏肝健脾方的保肝机制可能与抗机体脂质过氧化有关。文高艳等[33]通过抗结核药物制备大鼠肝损伤模型，结果发现当归芍药散可降低血清中ALT、AST的水平，增加SOD活性，降低MDA含量、TNF-α和蛋白的表达，提示当归芍药散对抗结核药物肝损伤的保护机制可能与抑制TNF-α表达和脂质过氧化有关。
3临床研究
3.1辨证论治
刘永刚等[34]通过辨证以脾胃虚弱为主，治以益脾养肝为大法，将药物性肝损伤（DILI）分为初期和后期，初期治疗以清热利湿、疏肝理气为主，对于湿热内蕴、脾胃虚弱者，可予健脾益气之药，同时注意湿热易伤阴；后期应顾护阴津和温通气血，整个过程注重调节脾胃阳气。益脾养肝法符合DILI病因病机，获得较好的临床疗效。张慧珍等[35]独创“分期论治”大法，根据病情进展程度分期，将酒精性肝病（ALD）分为“酒痞”“酒癖”“酒臌”三个临床阶段，“酒痞”阶段以湿热内蕴为主，治宜清热利湿、健脾解酒；
“酒癖”阶段常见气滞血瘀，治宜活血化瘀、理气化痰；“酒臌”阶段多见正气不足，治宜扶正祛邪、治病求本，以上治法均取得良好的临床疗效。高丽英等[36]根据临床表现以胁痛为主症将自身免疫性肝炎（AIH）按3个证型进行辨证论治，分别是气血不足、肝脾不和证，治以健脾疏肝、益气养血为法，方选当归补血汤合逍遥丸；气阴两虚、肝失所养证，治以补气养阴、清心安神为法，方选生脉散合黄连阿胶汤；肝血不足、肝郁血瘀证，治以活血养血、疏肝解郁为法，方选桃红四物汤合疏肝散。
3.2经方治疗
杨芳明[37]运用柴胡桂枝汤治疗96例化疗后DILI患者，对照组单用还原型谷胱甘肽注射液，观察组在此基础上联合柴胡桂枝汤，治疗2周后，观察组肝功能指标和临床症状明显改善，且优于对照组(P<0.05)，肝功能指标观察组总有效率为88.6%，对照组总有效率为69.8%；临床症状观察组总有效率达90.9%，对照组总有效率达72.1%。高新建等[38]采用龙胆泻肝汤治疗ALD患者40例，对照组予多烯磷脂胆碱片，治疗组予龙胆泻肝汤，治疗20天后，结果显示治疗组疗效明显优于对照组(P<0.05)，治疗组有32例痊愈，6例好转，2例未愈，其总有效率达95.0%；对照组有25例痊愈，5例好转，10例未愈，其总有效率达75.0%。介世杰等[39]治疗120例AIH患者分两组进行比较，治疗组用逍遥散加减，对照组用复方甘草酸苷片，治疗6个月后，结果显示治疗组ALT水平、症状体征、自身抗体谱滴度均较对照组明显改善，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。
3.3自拟方治疗
王冬[40]入选56例DILI患者，按随机数字表法分为观察组和对照组，对照组给予保肝西药治疗，观察组加服自拟疏肝健脾解毒方（由柴胡、五味子、栀子、垂盆草、虎杖、丹参、茵陈、蒲公英、白芍、白术、生甘草组成），治疗4周后，观察组患者的ALT、AST降低水平优于对照组，观察组和对照组总有效率分别为85.71%和60.71%（P<0.05)。陈小桂等[41]治疗49例ALD患者分为对照组和观察组，对照组口服复方甘草酸苷片，观察组在上述基础上联合自拟渗湿清热方（由茵陈、炒白术、苍术、葛花、黄芩、黄连、山栀、茯苓、白豆蔻、泽泻、猪苓、木香、甘草组成），治疗30天后，结果显示观察组肝功能指标明显降低，对照组与观察组总有效率分别为63.3%和87.8%(P<0.05)。谢函君等[42]自拟温肾补肝法（由当归、黄芪、炒白术、茯苓、炒白芍、茵陈、巴戟天、肉苁蓉、生地、香附、田基黄、垂盆草、丹参、甘草、女贞子、旱莲草组成）治疗26例AIH患者，结果显示治疗组优于对照组(P<0.05)，表明该方能够减轻临床症状和降低不良反应发生率。
3.4中成药治疗
张霞等[43]采用五酯胶囊联合还原型谷胱甘肽治疗化疗后DILI患者74例，与对照组单用还原型谷胱甘肽进行比较，治疗1周后，与对照组相比，观察组ALT、AST水平显著下降，观察组总有效为97.2%，对照组总有效率为76.3%（P<0.05）。杨兴平等[44]运用茵栀黄颗粒治疗120例ALD患者，对照组口服水飞蓟宾胶囊，治疗组在此基础上加用茵栀黄颗粒，治疗12周后，两组肝功能指标均较治疗前显著降低，治疗组TBIL水平明显低于对照组，治疗组总有效率为85.00%，对照组总有效率为70.00%（P<0.05）。雷静[45]报道采用利肝隆片治疗134例AIH患者分为对照组和观察组，两组统一接受强的松治疗，对照组予甘草酸二胺胶囊，观察组在对照组基础上加服利肝隆片，治疗3个月后，观察组肝功能、肝纤维化指标及血清免疫球蛋白指标均明显低于对照组(均P<0.05)。
4结语与展望
综上所述，肝损伤的发病机制复杂多样，中医认为其病因病机与“湿”“热”“瘀”“毒”“虚”密切相关，主要涉及肝脾胃三脏，治以清热解毒利湿、活血化瘀、疏肝理气健脾为法。通过收集大量的文献可知，中医药在改善肝损伤的临床症状、降低肝功能指标及提高生活质量方面在一定程度上优于西医。中医药治疗肝损伤应从以下4个方面加强研究力度：①在机制研究方面，中药成分复杂，特别是复方制剂包含多种有效成分，其治疗过程往往是多种药物共同发挥作用，因此不应只局限于单味药或部分药物的研究，而应立足于整体协同作用，充分运用中医理论的支持结合现代科技手段对肝损伤的机制做进一步深入研究；②在药学研究方面，目前用于抗肝损伤的中药单体化合物及复方制剂较多，有必要应用现代生物学、药学技术筛选及优化具有保肝降酶、调节免疫作用的中药，以期为肝损伤提供更有效的药物治疗方案；③在中药安全性研究方面，近年来中药致肝损伤的报道屡见不鲜，应注意中药具有保护肝脏的同时也可产生某些毒性作用，因此需从多方面、多层次对中药的安全性开展深入研究；④在动物模型研究方面，人与动物模型在发病特点上个体差异较大，应尽可能结合中医病因病机理论，为科研提供更符合中医理论特点的动物模型。
总之，在今后的研究中，研究者们应充分发挥“辨证论治，整体观念”的中医理论优势，将理、法、方、药紧密联系，结合现代肝损伤药物治疗手段的医学分析，选用合适的药物，这对于实现延缓肝硬化、肝癌发生发展及提高患者生活质量具有重要意义。
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