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摘要：多参数磁共振成像（mp-MRI）可帮助检测临床意义显著上的前列腺癌。PSMA靶向PET成像已经显示出作为非侵入性测试的前景，有助于检测临床意义显著的前列腺癌，同时提供解剖学信息以指导靶向活组织检查。PSMA靶向PET与mpMRI联合使用可提供更高程度的诊断准确性。笔者就前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向PET成像在临床意义显著前列腺癌诊断中的应用现状进行综述。
关键词：前列腺癌；多参数磁共振成像；前列腺特异性膜抗原；靶向活检
本文引用格式：贾杰东,王博.PSMA-PET成像在前列腺癌诊断中的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(66):79-80.
0引言
前列腺癌是男性最常见的非皮肤性恶性肿瘤，据估计，美国每年诊断出165000例新病例[1]。在过去的30年中，前列腺特异性抗原（PSA）的广泛应用导致了这一恶性肿瘤的死亡率明显下降[2]。此外，在一项大型跨国筛查试验中，使用PSA检测可降低前列腺癌相关死亡的风险[3]。尽管有这些数据，PSA筛查仍然存在很大的争议，因为无意识或低度恶性肿瘤患者的诊断意外增加[4]以及与不必要的治疗相关的潜在发病率[5]。
1多参数核磁共振的应用现状及不足
多参数磁共振成像（mp-MRI）已被证明是鉴别患有临床意义新竹的前列腺癌（通常定义为2级或更高级别疾病）的男性的一种有价值的工具[6-8]。在一项被称为PROMIS试验的前瞻性多中心研究中[9]，576名因临床怀疑前列腺癌而接受活检的患者接受了前列腺MP-MRI检查，然后进行了经会阴模板制图活检。患者另外接受标准的经直肠超声（TRUS）引导的活组织检查。模板映射活组织检查包括以5mm增量对前列腺进行取样，并作为参考标准，TRUS引导的活组织检查和mp-MRI进行比较。与作者的假设相一致，在检测临床上有意义的前列腺癌时mp-MRI被证明比TRUS活检更敏感（88对48%，P<0.0001）。值得注意的是，mp-MRI在排除临床上有意义的前列腺癌时，其阴性预测值（NPV）为76%。
mp-MRI与实时TRUS（即MRI/TRUS融合）的结合已广泛应用于许多临床研究中，以帮助在用户选择的感兴趣区域内检测前列腺癌。有学者进行精确性试验前瞻性地评估了mp-MRI引导的活检是否在检测临床显著疾病方面不低于标准的经直肠超声（TRUS）引导的前列腺活检[10]。在这项研究中，500名男性被分配接受一个标准的10-12核心的TRUS引导前列腺活检或仅针对mp-MRI上病变的靶向活组织检查。没有发现mp-MRI的患者未接受任何形式的前列腺活检，而是简单观察。作者发现，使用mp-MRI引导的活检可提高2级或高前列腺癌的检出率（38对26%，P<0.005），同时降低不明显肿瘤的诊断率（9对22%，P<0.001）。
近年来，mp-MRI在临床上的应用明显增加[11]。一些学者[10]建议使用mp-MRI避免在没有可疑成像发现的情况下对男性进行前列腺活检。然而，我们从PROMIS试验的结果中知道，几乎25%的mp-MRI阴性的男性患有临床意义显著的前列腺癌。此外，前列腺mp-MRI图像阅读的可重复性存在重大问题。例如，在一项对409名患者mp-MRI图像的503处病变的研究中，放射科医生根据前列腺成像报告和数据系统（PI-RADS）所得出的评分分配存在相当大的差异[12]。更具体地说，临床意义显著的前列腺癌的观察率从PI-RADS 3病变的3.27%、PI-RADS 4病变的23.65%和PI-RADS 5病变的40.80%不等。考虑到PI-RADS分级系统的复杂性，这并不奇怪[13]。
尽管mp-MRI已被证明是前列腺癌检测、定位和定性的一个重要工具，但这种成像方式的缺点不容忽视。因此，需要额外的生物标志物和成像测试来提高mp-MRI的准确性。一种可以与mp-MRI结合的成像方式是PET成像和针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射性示踪剂。在此，我们回顾了目前使用PSMA靶向成像辅助诊断临床意义显著的前列腺癌的现状。
2前列腺特异性膜抗原靶向PET成像
PSMA（也称为谷氨酸羧肽酶II或N-乙酰基-L-天冬氨酰-L-谷氨酸肽酶I）是前列腺上皮细胞表达的II型跨膜蛋白[14]。PSMA在前列腺癌中过度表达，其表达程度在组织病理学水平上与癌症分级和分期相对应[15-17]。这导致了以PSMA为靶点的许多放射性药物的开发[18]。根据所选放射性核素，这些试剂可用于使用PET（例如68Ga-PSMA-11和18F-DCFPyl）或单光子发射计算机断层扫描（SPECT；例如99mTC-MIP-1404）进行癌症检测。此外，已经开发出针对PSMA的治疗剂（例如177Lu-PSMA-617）。
PSMA靶向PET成像具有在多种疾病状态下检测前列腺癌部位的显著敏感性和特异性[19]。这种成像方式的最大用途可能是在患有生物化学复发性前列腺癌的男性身上[20,21]。此外，基于PSMA的成像显示了表征前列腺内疾病程度的潜力，在活检前可用于鉴别恶性病变。其他前列腺癌PET成像剂，如18F-FACBC和11C-choline，已被研究用于前列腺内成像；由于其非特异性吸收的非癌症高代谢过程，这些放射性示踪剂也可以显示，如良性前列腺增生[22,23]。
mp-MRI的解释在放射科医生之间是高度可变的，而PET是使用标准化摄取值（SUV）作为量化水平或放射性示踪剂摄取的客观方法。SUV是一种放射性浓度的测量，能够区分正常和异常摄取水平，从而检测恶性肿瘤。SUV被定义为一个感兴趣区域的放射性比率除以注射的放射性示踪剂的全身浓度。放射性示踪剂的浓度考虑到患者体重，或者是瘦体重或体表面积，并消除了扫描差异，如患者尺寸[24]。可以计算SUV的一些度量，包括感兴趣区域内的最大SUV（SUVmax）和平均SUV（SUVmean）。此外，可以根据放射性示踪剂摄取的纹理来计算许多其他放射性特征[25]。Rahbar等人[26]是第一批使用PSMA靶向PET研究局部前列腺成像的实用性的研究者。作者收集了6例高危前列腺癌患者，他们在根治性前列腺切除术前接受了68GA-PSMA-11 PET/CT检查，以排除转移。前列腺切除术后重建前列腺组织学图，并将前列腺各节段Gleason评分与68Ga-PSMA-11 PET/CT组织学轴位图进行比较。采用该方法，68Ga-PSMA-11 PET/CT用于前列腺癌的检测的灵敏度和特异性均为92%，NPV为85%。这项概念验证研究表明，利用PSMA靶向成像可以高精度地估计前列腺内的癌灶位置。
Eiber等人[27]接下来比较了mp-MRI、仅PET和PET/MRI对前列腺癌患者腺体内局部疾病的诊断性能。这项研究包括53名中危或高危前列腺癌患者在根治性前列腺切除术前接受68GA-PSMA-11 PET/mp-MRI混合治疗的数据。手术后，前列腺被均匀分割，并通过影像学进行记录。mp-MRI在66%的患者中检测到癌症，而PET在92%的患者中检测到癌症，而PET/mp-MRI在98%的患者中检测到癌症。在分析每项测试的受试者操作特征时，在前列腺癌定位方面，PET/MRI优于MP-MRI和PET（AUC分别为0.88、0.73、0.83）。
Rhee等人的前瞻性研究的进一步支持了这些数据[28]，他们评估了20例局限性前列腺癌患者在根治性前列腺切除术前的MP-MRI和68GA-PSMA-11 PET/CT的诊断性能。MP-MRI的敏感性、特异性、阳性预测值和NPV分别为44%、94%、81%和76%。相比之下，68GA-PSMA-11 PET/CT的值分别为49%、95%、85%和88%。因此，68GA-PSMA-11 PET/CT可以极大的增强MP-MRI检测局限性前列腺癌能力的巨大潜力。
PSMA靶向成像在前列腺癌检测中的另一个有希望的方面是PSMA的表达与病理分级组相关，更高级别的肿瘤显示PSMA染色增强[29]。因此，除了可以简单地检测前列腺癌外，针对PSMA的成像测试还可以潜在地用于确定检测到的肿瘤的相对侵袭性。在多中心前瞻性II期研究中，Goffin等人[30]对105例根治性前列腺切除术前中、高级别前列腺癌患者行SPECT-PSMA靶向显像剂99mTC-MIP-1404的表现进行了评估，94%的患者检测到前列腺癌。2级或更高级别前列腺癌患者的前列腺癌阳性叶的中位视觉评分和肿瘤背景比明显更高。同样，在另一项使用68GA-PSMA-11 PET/CT的研究中，放射性示踪剂摄取的平均非球面度与前列腺癌分级组呈线性相关[31]。
3前列腺特异性膜抗原PET/超声融合前列腺活检
鉴于基于PSMA的成像有可能定位和检测临床意义上的前列腺癌，人们越来越有兴趣将这种成像方式与实时TRUS结合起来指导前列腺活检。Simopoulos等人[32]是第一个以这种方式使用PSMA靶向成像进行报告的人。更具体地，作者使用68GA-PSMA-11 PET/CT结合Artemis MRI/TRUS融合活检系统（Eigen，Grass Valley，CA，USA）在活跃的单个患者中进行前列腺活检。监测最初的Grade 1级疾病，在过去的8年中PSA为49 ng/mL，4次阴性MRI和6次阴性活检。患者随后接受68GA-PSMA-11 PET/CT，其显示前列腺中的放射性示踪剂摄取。然后将其转移到双平面MRI图像上，并且使用Artemis融合活检平台，对感兴趣区域进行活组织检查，揭示在根治性前列腺切除术中证实的Grade 2级疾病。
Lopci等人[9]接下来使用68GA-PSMA-11 PET/CT对45名怀疑患有前列腺癌和至少一次阴性活检以及阴性/可疑MRI结果（PIRADS 2）或MRI禁忌症的患者进行成像。在这些患者中，25名患者在68GA-PSMA-11 PET/CT上具有阳性结果，随后使用BioJet平台（D＆K Technologies GmbH，Barum，Germany）进行软件辅助融合活检。总共有44%的患者检测到前列腺癌。值得注意的是，68GA-PSMA-11 PET/CT的平均和中值摄取值对于2级或更高级别的肿瘤显着高于1级或良性病变。此外，作者发现，SUVmax值为5.4可区分临床上显着的前列腺癌，敏感性为100%，特异性为76%。通过背景活动划分SUVmax进一步提高了扫描的诊断性能，切点为2，灵敏度为100%，特异性为88%。
4结论
泌尿外科领域迫切需求一种非侵入性方法用于区分患有临床意义显著的前列腺癌风险的男性与低级别或无癌症的男性。已经证明mp-MRI具有用于检测临床上意义显著的前列腺癌的优异性能，并且可以与基于融合的活检平台一起使用以帮助检测高级肿瘤。然而，mp-MRI存在许多局限性，包括其适度的NPV和显着的读者间可变性。基于PSMA的成像作为一种非侵入性测试显示出巨大的希望，既可以增加临床上显着的前列腺癌的检测，又可以提供解剖学信息来指导目标活检。研究表明，基于PSMA的成像可以区分具有临床显着前列腺癌的男性和低级别或无癌症的男性。此外，它可以成功地用于提供关于前列腺内高级疾病位置的解剖学数据，因此可以辅助活检靶向，甚至在具有阴性mp-MRI的患者中也是如此。需要进一步研究以确定基于PSMA的成像在前列腺癌的检测和最终治疗中的潜力程度。
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