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摘要：房颤是临床上最常见的心律失常之一，临床症状主要表现为心慌、胸闷、气短及昏厥等，严重可出现动脉栓塞或心力衰竭等危机生命情况。临床上经常采用华法林进行抗凝治疗。但由于患者个体用药差异较大，且极易受到多因素影响，若剂量使用过大，则易导致出血风险大；若剂量使用过小，则栓塞或中风风险较大；根据相关报道显示，CYP2C9与VKORC1基因多态性在心房颤动患者华法林使用剂量中具有重要意义。
关键词：CYP2C9；VKORC1；基因多态性；心房颤动；华法林
本文引用格式：姚风彩,苏晓灵.CYP2C9及VKORC1基因多态性对心房颤动患者华法林剂量影响的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(66):49,51.
引言
华法林是使用最广泛的口服抗凝剂，用于治疗和一级预防血栓栓塞，如深静脉血栓形成，心房颤动，机械心脏瓣膜置换，反复中风和肺栓塞[1]。然而，华法林治疗是复杂的，因为它治疗窗口狭窄，并表现出超过10倍的个体间差异治疗剂量反应。临床和人口学因素，包括年龄，身体大小，维生素K摄入量，共患病，以及相互作用的药物影响华法林的治疗剂量。种族对华法林剂量变异性也有很大的影响；非洲人后裔比欧洲或亚洲血统的人需要更高的剂量[2]。由于华法林治疗的不良反应，需要密切监测凝血酶原时间(PT)和国际标准化比率(INR)，才能在有效的治疗范围。事实上，华法林引起的大出血或危及生命的出血事件的发生率为每100名患者1.3-2.7人[3]。
临床使用的华法林由两种活性的R-和S-对映体按同等比例混合而成，而S-华法林的活性比R-华法林高三到五倍[4]。然而，据报道，R-华法林在S-华法林的存在下没有显著差异[5]。华法林抑制VKORC1酶从环氧形态中再生还原形式的维生素K的能力，从而阻止依赖于维生素K的凝血因子II、VII、IX、X和蛋白质S、C和Z的羧化和激活。在人类中，S-华法林主要由CYP2C9亚型代谢[6]。
迄今为止，已有30多个与华法林代谢相关的基因被研究，其中CYP2C9和VKORC1的多态性反复显示影响华法林药代动力学的变异性[7]。对最常见的等位基因CYP2C9*2和CYP2C9*3的体外观察表明，它们的活性分别仅为野生型等位基因CYP2C9*1的12%和5%[8]。研究表明[9]，*2和/或*3变异体患者对华法林剂量敏感，并增加了过度抗凝和出血的风险。此外，对这些患者的华法林剂量的观察表明，稳定需要更长的时间。这两种等位基因在白种人中都很常见，而CYP2C9*2在东亚人群中几乎完全没有[10]；这两种变异在非洲人后裔中发生的频率较低[11]。相比之下，一些罕见的CYP2C9多态性，包括CYP2C9*5(D360E；rs 2837186)、*6(空等位基因；rs 9332131)、*8(R150H；rs 7900194)、*9(H251R；rs 2256871)、*11(R335W；rs 28371685)主要分布在非洲人群中[12-14]。
VKORC1基因非编码区的几个常见SNPs与华法林剂量变异性在2~10 mg/d范围内相关，其中3个SNPs(Rs 9934438)位于第1内含子，A-3730G(Rs 7294)在3UTR中G-1639A(Rs 9923231)在启动子区域被引用最多[15]。普通VKORC1基因C-1173T(Rs 9934438)、G-1639A(Rs 9923231)、G-1542C(Rs 8050894)、C-2255T(Rs 2359612)和T-4931C(Rs 7196161)在白种人和亚洲人中存在较强的连锁不平衡(r2>0.9)，与华法林剂量要求较低有关[16,17]。然而，在非裔美国人中，这些SNP的频率较低，除了C-1173T(Rs 9934438)和G-1639A(Rs 9923231)外，两者之间的LD值较弱[18,19]。
据相关研究表明[20,21]，利用CYP2C9(*1，*2，*3)和VKORC1(C-1173T或G-1639A)的遗传多态性建立了几种药物遗传模型，并对临床因素进行了评价，以便于预测不同人群中华法林的剂量。虽然这种方法解释了亚洲人和高加索人华法林剂量变异的50%以上，但在非裔美国人中解释的变异不到30%[22,23]。非洲人口的特点是遗传多样性高，LD低[24]。相关研究报告[25]，将CYP2C9*5、*6、*8和*11纳入VKORC1中，可能会提高这些算法在非裔美国人患者中的预测能力，表明非洲人后裔群体仍需要更多的遗传特征。不幸的是，来自非洲和中东土著居民的数据有限。
Al-Eitan等[26]研究表明，CYP2C9与VKORC1基因多态性的存在在稳定阶段对华法林的敏感性有关。此外，作为一种CYP2C9及VKORC1多聚体的载体，与野生型患者相比，实现INR治疗所需华法林的剂量的变化是相关的。然而，这些变异与我们的人群对华法林的反应性和INR的结果指标缺乏关联。为了证实这一发现，除了研究这些SNPs对华法林的敏感性和反应性的联合作用外，还需进一步的大样本研究。最后，还需扩大药物遗传学研究，以评估其他临床和遗传因素在治疗稳定阶段对华法林敏感性及反应性的影响及其对不良药物事件的影响。
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