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摘要：目的探讨错配修复缺陷结直肠癌的临床病理特征。方法调取2016年3月至2018年12月在我院手术后经病理确诊且错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌患者74例，随机选取同时期错配修复正常型(pMMR)结直肠癌患者148例作为对照，统计分析两组患者临床病理资料。结果dMMR与pMMR结直肠癌患者的年龄、发病部位、分化程度、肿瘤大小之间存在显著差异：dMMR型肠癌的发病年龄55.79±13.58岁，明显低于pMMR肠癌患者的63.38±11.39岁（P<0.01）；dMMR型肠癌发生于右侧的比例为40.5%，较pMMR肠癌患者的23.6%明显多（P<0.05）；分化程度上，dMMR型肠癌低分化的比例为32.4%，较pMMR肠癌患者的12.2%明显高（P<0.01）；肿瘤最大径大于5厘米的占比：dMMR型肠癌为67.6%，高于pMMR肠癌患者的40.5%（P<0.01）。而性别、病理分期、RAS/BRAF基因状态、外周血CEA水平、Ki67水平、肿瘤组织CD8+T细胞表达情况、肿瘤组织（包括肿瘤细胞和免疫细胞）的PD-L1表达情况没有明显差异（P>0.05）。结论dMMR型结直肠癌较pMMR型结直肠癌好发于右侧、恶性度较高、确诊时肿瘤负荷较大且发病年龄较轻。
关键词：结直肠癌；错配修复缺陷；临床病理特征
本文引用格式：李晓峰,郑锦阳,庞红霞,等.74例错配修复缺陷结型直肠癌的临床病理特征[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(66):187-188.
Clinical Pathological Characteristics of 74 Cases of Deficient Mismatch Repair Colorectal Cancer
LI Xiao-feng,ZHENG Jin-yang,PANG Hong-xia,YANG Mei,ZHU Jin-feng
(Quanzhou First Hospital,Fujian Province,Quanzhou Fujian)
ABSTRACT:Objective To investigate the clinical pathological characteristics of deficient mismatch repair colorectal cancer.Methods To take 74 cases of colorectal cancer patients diagnosed with pathologically confirmed and deficient mismatch repair(dMMR)after surgery from March 2016 to December 2018,and randomLy selected 148 cases of colorectal cancer patients with proficient mismatch repair(pMMR)as a control,and statistical analysis of clinical pathological date of two groups of patients.Results There was a significant difference in age,tumor location,differentiation,and tumor size between dMMR and pMMR patients with colorectal cancer:the age of dMMR patients with colorectel cancer was 55.79±13.58 years old,which was significantly lower than that of pMMR patients of 63.38±11.39 years old.(P<0.01);the proportion of dMMR patients with tumor cancer occurred on the right side was 40.5%,which was significantly higher than that of pMMR patients(P<0.05);the proportion of poorly differentiated of dMMR patients was 32.4%,which was significantly higher than 12.1%of pMMR patients(P<0.01);the proportion of tumors with a maximum diameter of more than 5 cm:dMMR cases was 67.6%,higher than that of 40.5%of pMMR patients(P<0.01).There was no significant difference in the expression of PD-L1(including tumor cells and immune cells),gender,pathological staging,RAS/BRAF gene status,peripheral blood CEA level,Ki67 level,tumor tissue CD8+T cell expression between patients with dMMR and pMMR(P>0.05).Conclusion The dMMR patients with colorectal cancer is more onset on the right side,poor differentiation,large tumor burden and younger than that of pMMR patients.
KEY WORDS:Colorectal cancer;Mismatch repair;Clinical pathological characteristics
0引言
国家癌症中心2019年发布的全国癌症统计数据表明，结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是常见的恶性肿瘤之一，在我国的发病率和致死率分别位列第3位和第5位[1]。十多年来结直癌治疗取得了一系列进展，早中期的结直肠癌可通过手术及手术+放化疗的综合治疗手段治愈或延长生存时间，而晚期结直肠癌的治疗进展主要体现在多种靶向药物与化疗药物的合理布局和充分运用上[2]。到了近几年，随着Checkpoint抑制剂为代表的新型免疫治疗的进展，免疫治疗在肠癌的治疗上也看到了曙光，不过，目前免疫治疗单药仅在错配修复缺陷(different mismatch repair,dMMR，即微卫星高度不稳定，MSI-H)的结直肠癌上看到明确的疗效，而在错配修复正常型(（proficient mismatch repair,pMMR，即微卫星稳定，MSS)的结直肠癌患者中没有观察到免疫治疗的疗效[3,4]。因此，临床上要求将错配修复表达缺陷（即dMMR或MSI-H）的肠癌筛选出来作为免疫治疗的优势人群具有重要价值。此外，对于结直肠癌的错配修复表达情况及其与临床病理特征关系的研究也显得很重要[5]。本研究主要回顾分析我院错配修复缺陷型结直肠癌的临床病理特征。
1资料与方法
1.1一般资料
收集2016年3月至2018年12月在我院进行手术治疗并病理确诊为结直癌的患者的临床病理学资料，随机选取错配修复缺失型（dMMR型，即MLH1、MSH2、MSH6、PMS2免疫组化4项蛋白中1项或多项蛋白表达阴性）的结直肠癌74例，随机选取同一时段内错配修复正常型（pMMR型，即4项免疫组化全部表达阳性）的结直肠癌148例作为对照组，对全部入选病例进行随访，对已有的临床资料进行分析，并检测手术标本蜡块的PDL1、CD8+T细胞表达情况。排除临床资料不全、失随访的患者，所有患者均未接受过治疗相关的临床试验或免疫检查点抑制的治疗。
1.2方法
调取病历资料，对入选病例根据第八版AJCC结直肠肿瘤分期系统进行病理分期的修正和再分类，阅片工作由二位具有高级职称病理医生完成。记录患者年龄、性别、病变部分、分化程度、病理分期、肿瘤最大径（病理组织）、错配修复蛋白状态、Ki67、RAS/BRAF状态，以及术前所检测到的CEA数值等。
调取手术标本存档蜡块，采用SP142抗体，以免疫组化（Ventana平台)检测方法进行PD-L1检测，染色比例为PD-L1任何强度表达的肿瘤浸润性免疫细胞占肿瘤面积的比例（%IC）或PD-L1任何强度表达在肿瘤细胞中的比例（%TC），大于等于1%即为阳性。采用常规免疫组化法检测肿瘤组织CD8+T细胞表达情况。
1.3统计学分析
计量资料用（±s）表示，用t检验；计数资料用率表示，用2检验。采用SPSS 21.0，检验水准α=0.05。
2结果
见表1和表2。
与错配修复正常（pMMR）结直肠癌患者的平均年龄（63.38±11.39）岁相比，错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌患者的发病年龄（55.79±13.58岁）较轻，P<0.01。dMMR结直肠癌发生于右侧的比例为40.5%，较pMMR肠癌患者的23.6%明显为高，P<0.05。在分化程度上，dMMR结肠癌低分化的比例为32.4%，较pMMR肠癌患者的12.2%为高，P<0.01。肿瘤最大径大于5厘米的占比：dMMR型为67.6%，pMMR肠癌患者为40.5%，P<0.01，上述指标差异均有统计学意义。而在性别、病理分期、Ki67水平、RAS/BRAF基因突变、外周血CEA水平、肿瘤组织CD8+T细胞阳性率、PDL1（包括肿瘤细胞和免疫细胞）表达情况，两组没有显著差异（P>0.05）。
3讨论
MMR（mismatch repair）基因是DNA错配修复基因，它的表达缺陷可引起DNA复制过程中错配的累积，导致微卫星不稳定（MSI）的发生，一些肿瘤的发生发展与MMR基因表达缺陷有关。目前最常用的有两种方法来筛查结直肠癌DNA错配修复基因缺陷，一种是免疫组化检测错配修复（MMR）基因相关蛋白的表达，另一种是PCR（或NGS）检测多个微卫星位点以判断有否微卫星不稳定。研究表明两种方法的一致性高，而免疫组化法作为临床检测结直肠癌微卫星不稳定性更为经济且便捷[6]。免疫组化法检测肠癌组织的MLH1、MSH2、MSH6、PMS2四项，出现一项或多项错配修复蛋白表达阴性者提示为错配修复蛋白缺陷(dMMR)，等同于微卫星高度不稳定（MSI-H）；四项皆阳性者为错配修复正常（pMMR），等同于微卫星低度不稳定（MSI-L）或微卫星稳定（MSS）。
在国外的研究中，Lochhead等[7]和Venderbosch等[8]报道结直肠癌中错配修复缺陷的比例为6.5%，这与我国学者报道的比例相似[5]。但是，关于PD-L1在dMMR和pMMR肠癌中的表达情况存在不一致的研究结果[9]。Llosa等[10]研究显示PD-L1在错配修复缺陷的肠癌组织中不表达；Droeser等[11]认为PD-L1在微卫星稳定（MSS）的结直肠癌中表达更高；而Masugi等[12]研究显示，PD-L1在错配修复缺陷的肠癌细胞中高度表达。而本研究的结果显示：PD-L1在dMMR和pMMR的结直肠癌中表达都较低且两组之间没有明显的统计学差异。此外，在性别、病理分期、Ki67水平、RAS/BRAF基因突变情况、外周血CEA水平、肿瘤组织CD8+T细胞阳性率等方面两组肿瘤患者之间也没有明显差别，这些结果与其它的报道基本相似[13,14]。
本研究结果提示：dMMR与pMMR的结直肠癌患者在发病年龄、肿瘤部位、分化程度、肿瘤负荷等方面存在明显差异。显示dMMR结直肠癌患者的平均发病年龄较pMMR者显著小，这与Zhang等[13]的结论不一致，而与Liu等[14]的结论相同，具体原因尚待进一步分析。
原发部位是肠癌的一个独立预后因素，已有的研究表明肿瘤部位是III/IV期结直肠癌独立的的预后因素，右半结肠癌预后显著差于左半结肠和直肠[15]。原因在于左右半结肠在胚胎起源、解剖学供应上的不同，导致了更重要的分子生物学特征的差异[16]。本研究结果显示，dMMR肠癌发生于右侧的比例较pMMR者为多，这与Liu等[14]观察到的结果是一致的。
在分化程度方面，我们发现dMMR肠癌患者存在更高的低分化比例，提示dMMR肠癌总体上可能具有更高的恶性度。本研究结果还显示dMMR肠癌患者肿瘤最大径超过5cm的比例较pMMR患者为多，提示在确诊时dMMR肠癌患者的肿瘤负荷较大，这也与文献报道的一致[14]。
总之，在本研究的结果显示，相对于pMMR患者，dMMR肠癌患者年龄较轻、肿瘤较大、好发右侧、分化更差，这些相对而言都是预后不好的因素，但临床实际以及研究资料都表明dMMR肠癌患者的预后比pMMR患者为好，原因可能在于与错配修复正常（pMMR）的肿瘤患者相比，dMMR结直肠癌患者可能更易获益于各种治疗，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗等[17]。具体的原因，仍有待更深入的研究来揭示。
参考文献
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