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摘要：膝关节骨性关节炎（KOA）是一种老年人高发的慢性关节疾病，病因至今为止尚未完全阐明。正常情况下，关节腔内处于一种缺氧状态，缺氧状态对于维持膝关节软骨、滑膜、软骨下骨的正常生理功能与代谢起着至关重要的作用，目前认为缺氧环境下可能诱导缺氧诱导因子1a（HIF-1a）、缺氧诱导因子2a（HIF-2a）、碳酸酐酶IX（CAIX）、环加氧酶、前列腺素E2（PGE2）、同时表现出介导脉管系统和血液凝固的基因的差异表达共同导致KOA的发生，故而本文对缺氧环境与骨性关节炎的研究进展进行论述。以期揭开膝骨性关节炎的发生发展机制及对膝骨性关节炎治疗提供依据。
关键词：膝骨性关节炎；缺氧环境；缺氧诱导因子1a；缺氧诱导因子2a
本文引用格式：朱鹏飞,石继祥,谭思航,等.缺氧环境与膝骨性关节炎的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(63):114-116.
Advances in Research on Hypoxic Environment and Knee Osteoarthritis
ZHU Peng-fei1,SHI Ji-xiang1*,TAN Si-hang2,ZHAO Yuan-yuan2
(Putuo Hospital affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine/Department of Orthopaedics,Putuo District Central Hospital,Shanghai)
ABSTRACT:Knee osteoarthritis(KOA)is a chronic joint disease of high incidence in the elderly,and the cause has not yet been fully elucidated.Under normal circumstances,the joint cavity is in an anoxic state,and the hypoxic state plays a vital role in maintaining the normal physiological functions and metabolism of the knee cartilage,synovium,and subchondral bone.It is currently considered that it may be under hypoxic conditions.Induction of hypoxia-inducible factor 1a(HIF-1a),hypoxia-inducible factor 2a(HIF-2a),carbonic anhydrase IX(CAIX),cyclooxygenase,prostaglandin E2(PGE2),simultaneously exhibiting vascular Differential expression of the system and blood coagulation genes together lead to the occurrence of KOA.Therefore,this paper discusses the research progress of hypoxic environment and osteoarthritis.In order to uncover the development mechanism of knee osteoarthritis and provide evidence for the treatment of knee osteoarthritis.
KEY WORDS:Knee osteoarthritis;Hypoxic environment;HIF-1a;HIF-2a
0引言
膝关节骨性关节炎（KOA）是骨骼系统常见的、多发生于老年人的、由多种原因导致的慢性骨关节疾患，以膝关节僵硬、肿胀疼痛、活动受限为主要临床表现，终末期会导致关节畸形，有一定的致残率，其发病率随着年龄的增加而增高，其病变的病理变化主要是关节软骨的退行性变、滑膜炎症、纤维化和继发性关节周围骨质增生[1]，多累计负重、活动大的关节，目前病因尚未完全明了,大量研究表明其与年龄、体质量、遗传、免疫因素、生物力学变化、关节腔内细胞与基质代谢紊乱、信号通路、细胞因子等因素相关[2]。近些年来，随着缺氧环境与膝骨性关节炎的研究越来越多，研究渐渐表明缺氧在膝骨性关节炎发生发展过程中扮演关键角色。目前认为缺氧环境下可能诱导缺氧诱导因子1a（HIF-1a）、缺氧诱导因子2a（HIF-2a）、碳酸酐酶IX（CAIX）、环加氧酶、前列腺素E2（PGE2）、同时表现出介导脉管系统和血液凝固的基因的差异表达共同导致膝骨性关节炎（KOA）的发生，故而本文对缺氧环境与骨性关节炎的研究进展进行论述。以期揭开膝骨性关节炎的发生发展机制及对膝骨性关节炎治疗提供依据。
1缺氧诱导因子
缺氧诱导因子是机体在缺氧条件下诱导的的主要转录因子[3]，缺氧诱导因子是由α亚基（参与氧调节）和β亚基（参与组成型表达）组成，共同应对缺氧环境。[4]在常氧条件下，HIF-α亚基被Fe2+依赖性HIF脯氨酰羟化酶（PHD）（主要是PHD2）羟基化，导致HIF-α和随后的蛋白酶体降解;相反，在缺氧条件下，PHD则会分解失去活性，HIF-α则不会被羟基化，保留活性，HIF-1α、HIF-2α会逐渐累积下来，HIF-1α、HIF-2α和HIF1-β结合后形成缺氧诱导因子异二聚体，HIF异二聚体与共激活因子（p300和CBP）在细胞核内共同形成与缺氧反应元件耦合的转录复合物[5-6]。HIF-1α在所有细胞中均会被诱导产生，HIF-1a同时还会介导许多其他低氧细胞因子的表达；HIF-2α仅仅在一些关节软骨细胞、神经胶质细胞、血管内皮细胞及肝细胞等特定细胞中被诱导产生[7]。因为HIF-1a与HIF-2a在结构上存在差异，所以在功能上也有很大不同，但是HIF-1a和HIF-2a作为重要的转录因子在KOA的生理病理过程中起着关键作用。[8]
1.1缺氧诱导因子1a(HIF-1a)
缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)在所有细胞中均会被诱导产生，HIF-1a同时还会介导许多其他低氧细胞因子的表达，如血管内皮生长因子（VEGF）、促红细胞生成素（EPO）、一氧化氮合酶2（NOS2）,葡萄糖转运蛋白（GLUT1，GLUT3），胰岛素样生长因子2型（IGF2）[9][10][11][12][13]，积累和活化用于氧平衡，参与血管生成、血管舒张控制；细胞能量代谢、细胞基质产生和增殖、细胞凋亡，从而确保在缺氧环境中细胞和生物的正常生理功能[14]。David G.Stokes博士等人[15]通过实验首次证明了HIF-1α和HIF-2α在人成人关节软骨中的表达，在OA患者及软骨细胞暴露于缺氧（1%O2）条件下，观察到HIF-1α表达增加。Pfander等人[16]将ＯＡ患者的软骨通过免疫组化实验发现HIF-1α表达增高，且得出HIF-1α表达程度与软骨破坏程度呈正相关的结论。HIF-1α能够感应关节软骨细胞、滑膜的氧含量，在低氧环境中诱导产生，对于关节软骨细胞正常代谢和膝关节滑膜炎症、纤维化过程中起中发挥关键作用[17][18]。在软骨中，已被证明HIF-1α在软骨细胞生长代谢和凋亡过程中起着至关重要的作用[19]主要是通过调节血管内皮生长因子ＶＥＧＦ抑制新生血管入侵骨骺、软骨，避免软骨细胞凋亡、关节软骨血管化及骨赘形成从而延缓或者阻止OA进程[20]。HIF-1a参与软骨细胞能量代谢和软骨细胞基质合成;Kazuo Yudoh等人通过测定培养的软骨细胞产生的GAG的浓度检测软骨细胞中基质蛋白含量，最后观察发现在缺氧环境中HIF-1α缺陷的软骨细胞与常氧条件相比GAG下降了大约35%，缺氧环境中经HIF-1a介导的培养物中GAG浓度大幅增加[21]。而且通过培养的软骨细胞的游离ATP水平显示缺氧中的游离ATP水平显着高于常氧。在缺氧条件下，HIF-1α缺陷的软骨细胞表现出的游离ATP水平显著减少。而在缺乏HIF-1α的软骨细胞中，在低氧条件下游离ATP产生约为常氧条件下的20%。最后，Yudoh及其同事得出结论，HIF-1α作为一种转录因子在关节软骨细胞厌氧能量产生和蛋白多糖合成过程中是所必需的，HIF1a通过提高萄糖摄取率和改善糖酵解酶活性来产生更多大软骨细胞能量，促进软骨基质合成[16][21][22]；同时Yudoh及其同事在缺氧和常氧条件下，通过白细胞介素-1β诱导下使HIF-1α产生功能性失活，然后发现凋亡软骨细胞的数量大幅增加[21]。Schipani及其同事通过实验也得出同样的结论[23]，在软骨突变生长板的增殖区和上部肥大区的中央部分发现大量TUNEL阳性细胞，说明软骨核心中的软骨细胞正在经历大量细胞凋亡，因此，HIF-1α是缺氧软骨细胞的生存的必要条件[23]。临床研究表明，HIF-1α不仅是（KOA）患者软骨细胞的存活的必需条件，HIF-1α还高度参与KOA滑膜纤维化。Li Zhang等通过实验表明抑制KOA患者HIF-1α可以下调滑膜纤维化相关因子TGF-水平β，COL1A1，PLOD2，和TIMP1。该实验表明HIF-1a与KOA滑膜纤维化的病理过程密切相关[24]。
HIF-1a在缺氧环境中被诱导产生，对于KOA关节软骨细胞正常代谢和膝关节滑膜炎症、纤维化过程中起中发挥关键作用。HIF-1a能避免软骨细胞凋亡、关节软骨血管化及骨赘形成从而延缓或者阻止OA进程；HIF-1a通过提高提高葡萄糖摄取率和改善糖酵解酶活性来可以提高软骨细胞游离ATP水平和GAG的浓度，促进软骨基质合成；HIF-1a可以下调滑膜纤维化相关因子水平，延缓KOA患者滑膜纤维化进程。
1.2缺氧诱导因子2a(HIF-2a)
HIF-2α（EPAS1）也高度参与缺氧反应，在缺氧反应中明显表达。HIF-2α和HIF-1α是属于α亚基的同种型；它们具有高度的序列同一性，HIF-2α和HIF-1α是密切相关的基因，在其bHLH结构域中具有83%的同一性和48%的氨基酸同一性[25]。HIF-2α和HIF-1α因为存在于不同细胞类型所以在缺氧反应中的所起的作用大不相同[26]。HIF-1α主要分布于低氧环境、血液循环不丰富的组织处，HIF-2α除了分布在低氧、血液循环不丰富的组织处外，在血液循环丰富的组织也有表达[27]对比正常小鼠软骨和人类的软骨中的HIF-2α的表达，发现骨关节炎软骨中的HIF-2α表达显著增高[28][29]。HIF-2α主要存在于在高度分化的软骨细胞中，HIF-2α在软骨破坏和软骨内骨化的过程中起着至关重要的作用[30][36]。Yang S及其同事研究显示缺氧诱导因子-2a（由EPAS1编码）是骨关节炎关节软骨的潜在的分解代谢转录因子。HIF-2a的腺病毒过表达直接上调一组降解酶的在软骨细胞中的表达，包括基质金属蛋白酶（MMP1，MMP3，MMP9，MMP12和MMP13），聚集蛋白聚糖酶-1（ADAMTS4），一氧化氮合酶-2（NOS2）和前列腺素-内过氧化物合酶-2（PTGS2），导致进行性软骨损伤。人和小鼠骨关节炎软骨中HIF-2α表达显着增加，其异位表达引发小鼠和兔其他部位的关节软骨破坏。此外，仅在保留软骨细胞中转基因Epas1的小鼠表现出自发的软骨破坏，而杂合遗传Epas1缺失的小鼠伴随着分解代谢因子的调节抑制了由内侧半月板（DMM）或胶原酶注射的不稳定引起的软骨破坏。Yang及其同事证明HIF-2a通过调节软骨中的降酶导致软骨破坏[30]。Ryu JH等人发现白细胞介素-6（IL-6）是关节软骨细胞中HIF-2α的直接靶基因。向小鼠膝关节注射IL-6蛋白引发OA软骨破坏，而IL-6中和导致阻断HIF-2α诱导的软骨破坏，同时调节Mmp3和Mmp13表达。IL-6敲除后导致Mmp3和Mmp13表达的减少以及由HIF-2α诱导和内侧半月板的不稳定导致的软骨破坏的病理过程得到抑制[31]。Yang S等人发现Nampt基因是HIF-2α在关节软骨细胞和OA软骨中的直接靶基因，NAMPT（visfatin）会增加软骨细胞中MMP3，MMP12和MMP13的mRNA水平和改善酶活性导致关节软骨破坏，HIF-2α通过Nampt基因导致关节软骨破坏[32]。Hirata M等人研究表明C/EBPβ和RUNX2被诱导并定位于高度分化的软骨细胞中，C/EBPβ和RUNX2以MMP-13为靶目标，HIF-2α为软骨细胞诱导剂，协同降解软骨，小鼠中Cebpb和Runx2的化合物敲除导致OA的抗性，软骨降解和基质金属蛋白酶-13（Mmp-13）表达降低[33]。HIF-2α通过调节Fas介导HIF-1a抑制在骨关节炎软骨破坏过程中HIF-1a介导的软骨细胞的自噬，软骨细胞凋亡[34][35]。最近的证据还鉴定HIF-2a为软骨内骨形成的广泛调节因子，扩大了HIF-2α在OA中的作用。骨赘形成是OA进展的基本过程，是典型的OA病理改变之一，而软骨内骨化是骨赘形成的重要原因[36]。软骨细胞肥大分化（特征在于VEGFX型胶原的分泌），软骨降解（通过蛋白酶，主要是MMP13）和血管侵入（这取决于血管生成刺激（例如VEGF）是软骨内骨化的过程[37][38]。X型胶原（COL10A1），基质金属蛋白酶-13（MMP-13）和血管内皮生长因子（VEGF）的表达为特征，是正常时软骨内骨化的中心步骤。HIF-2α通过特异性结合其各自的缺氧反应元件来增强COL10A1，MMP13和VEGFA启动子活性，COL10A1启动子测定鉴定出HIF-2α（由EPAS1编码）作为COL10A1的最有效反式激活因子。几个关键的基因X型胶原（COL10A1），基质金属蛋白酶-13（MMP-13）和血管内皮生长因子（VEGF）通过HIF-2a中枢反式激活导致软骨内骨化[39]。
HIF-2α在软骨破坏和软骨内骨化的过程中起着至关重要的作用，HIF-2a的腺病毒过表达可以直接上调一组降解酶包括基质金属蛋白酶（MMP1，MMP3，MMP9，MMP12和MMP13），聚集蛋白聚糖酶-1（ADAMTS4），一氧化氮合酶-2（NOS2）和骨损伤；几个关键的基因X型胶原（COL10A1），基质金属蛋白酶-13（MMP-13）和血管内皮生长因子（VEGF）通过HIF-2a中枢反式激活导致软骨内骨化。
2碳酸酐酶IX
碳酸酐酶（Cas，EC 4.2.1.1）属于锌金属酶，是一种已知的缺氧的生物标志物，目前研究显示出至少13种活性CA同工酶，在13种CA同工酶中，已证实CA IX在实体肿瘤中过表达，促使肿瘤生长、转移，在其他组织中的通常不表达[40][41]。Joan等人通过研究发现在KOA患者中CAIX表达也明显增高。缺氧条件下，骨性关节炎患者表现出对碳酸酐酶IX（缺氧的生物标志物CAIX）强阳性；Joan等人将OA患者胫骨平台骨或者髋关节软骨下骨组织切片用免疫组织化学染色办法检验CAIX，结果显示CAIX阳性。同时在OA患者多种细胞内都发现了CAIX阳性，如软骨细胞、成骨细胞、内皮细胞、OA骨中的钙化软骨内都检测到CAIX的存在。CAIN染色似乎在与新骨形成相关的区域中特别显着，有大量活化的成骨细胞所示[42]。
3介导脉管系统和血液凝固的基因的差异表达
缺氧条件下（2%O2），膝骨性关节炎患者表现出介导脉管系统和血液凝固的基因的差异表达。Joan及其同事从缺氧条件下培养的OA胫骨平台骨中基因表达的分析揭示了OA骨中几种基因表达改变的证据：这些基因是已知的脉管系统和血液凝固介质，最明显的变化是肾上腺髓质素（血管扩张剂）的表达，与正常组织相比，其分别在OA骨的内侧和外侧胫骨平台中下调18倍和23倍。此外，介导血管生成的关键基因VEGFA和ANGPTL4也在OA骨中下调。介导血管生成与血管修复的基因CTHRC1、EDIL3、骨甘氨酸纷纷上调。血液凝固基因也出现差异表达：抗凝血剂TFPI下调约4倍，SERPINE1下调2倍，CD84介导血小板聚集上调3倍。[42]缺氧条件下，KOA患者表现出血管生成、血管修复、血管扩张和血液凝固、纤维蛋白溶解等基因的改变。
4环加氧酶2的表达和PGE 2的产生
缺氧条件下还诱导低氧细胞因子环加氧酶2、PGE 2，Joan及其同事发现，缺氧调节OA成骨细胞中关键炎性细胞因子的表达，IL6和CXCL12的表达降低，IL1B的表达增加9倍，PTGS2（COX2）的表达增加2倍。同时还观察到缺氧条件下的成骨细胞的上清液中PGE 2与常氧条件下比分泌明显增加。在缺氧条件下KOA（胫骨平台成骨细胞）分泌更多的COX2和PGE 2以维持正常代谢与功能[42]。
5展望
正常情况下，膝关节关节腔内处于一种缺氧环境之中，缺氧状态对于维持膝关节软骨、滑膜、软骨下骨的正常生理功能与代谢起着至关重要的作用。然而，KOA关节腔内的病理性缺氧状态却严重的影响了关节软骨、滑膜、软骨下骨的代谢，加剧了KOA的进展。HIF-1a、HIF-2a是调节和控制缺氧生物效应最重要的转录因子，随着近年来对HIF与KOA作用机制的研究的进一步深入，有望找到治疗KOA的有效靶点及药物，但HIFs的作用机制、相关治疗靶点及具体药物仍需进一步深入研究。碳酸酐酶IX和介导脉管系统和血液凝固的基因、环加氧酶2、PGE 2在KOA成骨细胞的活性和表型均有深远影响，在膝骨关节炎软骨下骨的发育过程中起关键作用，但仍然需要更多证据去论证以及进一步研究它们的作用机制；因此正确的认识缺氧微环境及低氧诱导相关因子在膝关节骨性关节炎的作用机制，对于KOA的研究进展及治疗具有巨大意义。
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