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摘要：目的通过检测两种参与心肌缺血损伤的因子，即降钙素基因相关肽（CGRP）和内皮素-1（ET-1），研究远端缺血预处理（RIPC）对经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的心肌影响及预后情况，为缺血预处理的临床应用提供理论依据。方法本研究为一项单中心、前瞻性随机对照研究，选取86例新诊断为不稳定型心绞痛并择期行PCI的患者，随机分为预处理组和对照组，预处理组在行PCI治疗前40 min进行远端双上肢缺血预处理，对照组不做远端双上肢缺血预处理。分别检测两组患者入院时以及术后24小时肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌钙蛋白I（cTNI）和CGRP、ET-1的血清含量，并随访记录术中至术后1月再发心绞痛、心肌梗死、心律失常、心力衰竭和死亡等不良心血管事件的发生数量，比较两组的差异。结果预处理组与对照组术前CK-MB、cTNI和CGRP、ET-1无统计学差异，预处理组术后24小时CGRP较对照组升高，CK-MB、cTNI和ET-1较对照组降低，且两组差异有统计学意义（P>0.05）。两组在不良心血管事件发生率方面无统计学差异（P<0.05）。结论远端肢体缺血预处理可降低PCI相关心肌损伤指标，具有心肌保护作用，对不良心血管事件发生率的影响有待进一步证实。
关键词：降钙素基因相关肽；内皮素-1；远端缺血预适应；经皮冠状动脉介入；心肌保护
本文引用格式：闫晓艺,吉奎,孙凤芹,等.应用降钙素基因相关肽和内皮素-1检验远端缺血预处理在PCI的作用[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(58):8-10.
Effect of Calcitonin Gene-related Peptide and Endothelin-1 in Detecting Distal Ischemic Preconditioning of PCI
YAN Xiao-yi 1,JI Kui 1,SUN Feng-qin 1,MU Yan-guang 2,LI Shu-xin 2,SHAO Jing-bo 2*
(1.Weifang Medical College,Weifang,Shandong,261053;2.Cardiology Department No.2,Weifang City People's Hospital,Weifang,Shandong,261000)
ABSTRACT：Objective To detect two factors involved in myocardial ischemic injury,namely calcitonin gene-related peptide(CGRP)and endothelin-1(ET-1),study myocardial effects and prognosis of distal ischemic preconditioning(RIPC)on percutaneous coronary intervention(PCI),and provide theoretical basis for clinical application of ischemic preconditioning.Methods The study was a single-center,prospective,randomized controlled study.86 cases newly diagnosed unstable angina pectoris patients with PCI were randomly divided into pretreatment group and control group.Pretreatment group was treated with distal upper limbs ischemic preconditioning 40 minutes before PCI,and control group with no distal upper limbs ischemic preconditioning.Detect serum levels of creatine kinase isoenzyme(CK-MB),troponin I(cTNI),CGRP and ET-1 at admission and 24 hours after operation.Record intraoperative and one month after surgery number of adverse cardiovascular events,including recurrent angina pectoris,myocardial infarction,arrhythmia,heart failure and death,compare differences between two groups.Results There was no significant difference for CK-MB,cTNI,CGRP and ET-1 between pretreatment group and control group before operation.CGRP in pretreatment group was higher than control group 24 hours after operation,and CK-MB,cTNI and ET-1 was lower than control group,difference showed statistical significance between two groups(P>0.05).There was no significant difference for incidence of adverse cardiovascular events between two groups(P<0.05).Conclusion Distal limb ischemic preconditioning can reduce PCI related index of myocardial injury,with myocardial protective effect,whose effect on incidence of adverse cardiovascular events needs further confirmation.
KEY WORDS：Calcitonin gene-related peptide;Endothelin-1;Distal ischemic preconditioning;Percutaneous coronary intervention;Myocardial protection
0 引言
不稳定型心绞痛（UA）作为冠心病的严重类型之一，具有较高的发病率和死亡率。PCI是治疗UA的有效措施，但PCI在改善冠状动脉血供的同时，会造成缺血再灌注损伤[1]，进而引发心肌细胞能量代谢障碍，导致心肌细胞凋亡[2]。最新研究表明，远端缺血预处理在减轻PCI导致的再灌注损伤、降低PCI术后不良心血管事件发生率、减少心肌梗死面积以及改善预后等方面有积极的作用[3]，但大规模临床研究尚不多，且是否存在保护作用尚存在不同意见。动物实验研究证实，CGRP以及ET-1作为直接参与缺血性心肌损伤且互为拮抗作用的因子，分别在心肌缺血过程中起到舒张及收缩血管的作用，两者较传统的心肌酶指标更能反应真实心肌缺血水平。本文通过检测血液CK-MB、cTNI以及CGRP、ET-1水平变化，探讨RIPC对择期PCI患者的心肌影响及预后情况。
1 临床资料
选取2017年7月至2018年3月在潍坊市人民医院心内科首次诊断为不稳定型心绞痛，拟行冠脉造影检查以及冠脉支架置入术的患者108例，最终有86例完成PCI术并纳入本研究，其中预处理组46例，男27例，女19例；平均年龄（72.67±4.65）岁；对照组40例，男23例，女17例；平均年龄（73.26±5.54）岁。预处理组与对照组在性别比例、年龄和既往病史等方面差异均无统计学差异（P>0.05）。入选标准：①符合中华医学会《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》（2007版）的诊断标准；②年龄60-79岁（有研究证实PCI对于年龄超过80岁的患者并无积极作用[4]）；③血压90/60-160/100 mmHg，血压超标者经降压后再行PCI治疗。
排除标准：①陈旧性心肌梗死病史；②PCI治疗史、冠状动脉搭桥史；③既往针对心绞痛进行过治疗；④慢性心功能不全病史；⑤急性心肌梗死、急诊PCI者；⑥平时常规服用药物；⑦糖尿病患者（有研究表明，糖尿病可影响缺血处理的效果[5]）；⑧不能配合完成研究者。
2研究方法
2.1处理方法。根据相关研究的经验，预处理组PCI术前40分钟对患者行远端肢体缺血预处理[6]。将脑心健牌上臂式
远程缺血预适应训练仪缚于患者双上肢，袖带下缘距肘窝横纹约2 cm，对双上肢进行加压至200 mmHg缺血5 min，随后释放袖带压力降至0 mmHg休息5分钟，3个循环，共30 min[7-9]。预适应处理期间严密观察患者状态。对照组袖带不充气缚于受试者双上肢30 min。缺血预处理过程中受试患者状态良好，未见肢体肿胀、坏死等病理改变，处理后患者肢体活动正常。
2.2心肌损伤指标的测定。分别抽取两组患者入院时、PCI术后24小时血样各两份，CK-MB、cTNI由医院检验科检测，另一份置于离心机中，3000转/分，10分钟，分离保留血清，冷藏于-80℃环境下，采用ELISA法集中测定CGRP、ET-1。分别计数两组术中至术后1月再发心绞痛、心肌梗死、心律失常、心力衰竭以及死亡等不良心血管事件的发生数量。
2.3统计学分析。采用SPSS 22.0统计软件。计量资料以±s表示，比较采用t检验。计数资料比较采用χ2检验。
P<0.05为差异有统计学意义。
3结果
3.1两组患者术前CK-MB、cTNI和CGRP、ET-1比较无统计学差异（P>0.05），预处理组术后CGRP高于对照组，CK-MB、cTNI和ET-1较对照组降低，且均有统计学差异（P<0.05），见表1、2。
3.2缺血预处理组术中至术后1月不良心血管事件发生率与对照组相比发生率低，但无统计学差异（P>0.05），见表3。
讨论
PCI是治疗不稳定型心绞痛的有效措施，可有效地改善冠脉血流。但在PCI治疗过程中，可因氧自由基产生[11]、细胞内钙超载以及中性粒细胞黏附与浸润而导致心肌细胞能量代谢障碍及凋亡 ，造成缺血再灌注损伤。RIPC是针对缺
血再灌注损伤提出的治疗策略，具体为给予离心脏较远的器官或组织一次或多次短暂的缺血，通过在循环中释放生化信号和激活神经通路提高心肌对缺血的耐受力[10]。大多的临床研究表明，RIPC能够改善不稳定心绞痛甚至急性心梗患者行PCI所产生的缺血再灌注损伤，降低心肌酶及炎性指标，如肌钙蛋白I（cTnI）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、C反应蛋白（CRP）等，降低不良心血管事件发生率，减少心肌梗死面积以及改善预后。但目前的研究结论并不一致，Wang X[13]等在择期PCI患者的Mate分析中表明，RIPC降低了择期PCI心肌梗死的发生率，对于PCI术后的cTnI和CRP水平并无作用。Verouhis D[14]等对接受PCI治疗的93例ST段抬高型心肌梗死患者研究发现，RIPC在降低cTnI数值、减少心梗面积及改善预后等方面与对照组并无差异。
CGRP是辣椒素敏感性感觉神经传递的一种具有舒张血管活性的多肽物，广泛分布于心肌细胞及血管走行处，可在缺血预处理后降低自由基产生、减少嗜中性粒细胞浸润，参与舒张血管、保护血管内皮细胞和抗氧化等过程，进而减轻缺血再灌注损伤[15]。最新研究发现[16]，CGRP可通过减少在缺血过程中细胞活性氧的产生，增加线粒体膜电位的稳定性，从而降低心肌细胞凋亡的数量，产生对心肌及血管的保护作用。Chai W[17]等在离体的大鼠心脏研究中发现，预处理可使冠状动脉CGRP的释放量从（88±13）pg/min/g增加至（154±32）pg/min/g，从而使肌酸激酶减少53%，心肌梗死面积减少48%，左心室压升高36%。Li D[18]等研究表明，预处理组大鼠的冠状动脉CGRP释放显著增加、心脏功能改善、心肌酶及梗塞面积减小，并且这种CGRP的释放并不受到外源性CGRP拮抗剂的影响，证明缺血预处理与大鼠心脏内源性CGRP释放的刺激有关。本研究结果显示，与对照组相比，预处理组术后CGRP升高水平更多，说明经过远端肢体缺血预处理的不稳定型心绞痛患者，在行PCI术后较未预处理者，获得了更多的心血管获益，这与目前大多的实验结论相同。
ET-1是一种作用强大的缩血管活性多肽，由内皮细胞和神经细胞释放，它可以通过激活磷脂酶产生大量氧自由基，导致细胞内钙超载，引起细胞缺血性损伤[19]。Duda M[20]等研究发现，缺血预处理可通过减少ET-1所诱导产生的NADPH氧化酶和黄嘌呤氧化酶的活化来保护冠状动脉内皮细胞。鉴于参与缺血预处理的反应途径较多且大多尚在研究阶段，我们可认为CGRP对于缺血性心肌损伤是一种内源性保护因子，ET-1则为拮抗因子。正常生理情况下两种物质处于平衡状态，当发生缺血再灌注时，CGRP不能有效抵挡机体产生的ET-1，故而导致心肌损害。在本研究中，预处理组术后ET-1水平较对照组减少，具有统计学意义。
两组CK-MB、cTNI和CGRP、ET-1的比较可表明：远端肢体缺血预处理在不稳定型心绞痛患者PCI术后减轻了心肌缺血再灌注带来的损伤，产生了心肌细胞保护作用。同时也验证了远端肢体缺血预处理较传统的心脏原位缺血预处理优势所在，为减少PCI术后心肌缺血再灌注损伤提供了一种新思路。
鉴于缺血预处理的机制尚不完全明确，CGRP、ET-1目前多应用于基础研究，罕有临床应用的报道。另外，本研究的预处理组术后心血管不良事件的组内发生率低于对照组，但差异并无统计学意义，这可能与研究对象总数数量较少有关。缺血预处理在患者远期获益方面，仍存在争议。期待未来的多中心、大数据、前瞻性的临床研究以验证其有效性及安全性，为更多患者带来获益。
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