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摘要：目的脊柱术后“消栓汤”预防DTV的临床研究。方法对2014年至2016年于我科就诊的年龄大于60岁的60位病人，行脊柱椎间植骨融合加内固定或单纯内固定手术治疗，随机分组。所有观察对象中，手术时间最短约2.5小时，最长约4.5小时，平均约3.0小时。结果对照组血浆D-二聚体术前、术后数据差异有统计学意义。结论从本次临床观察可知，口服“消栓汤”中药能改变人体血液粘度，但是与DVT的发生不成正比。单一预防措施可能不是最佳选择，预防DVT的发生，综合运用多种方法：口服抗凝药、早期运动、下肢弹力裤运用等，是有效的手段。
关键词：中药；深静脉血栓；脊柱
本文引用格式：王临,周鹏,阮伯清,等.脊柱术后“消栓汤”预防DTV的临床观察[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(59):182-184.
0引言
下肢深静脉血栓（DTV）是外科常见疾病，也是外科术后常见并发症，股骨、髋关节骨折中发生率较高，脊柱骨折后也可发生DTV，如同时合并高龄、活动减少等易发因素，则其发生率更高。本病起病隐匿，后果严重，严重者可以血栓脱落导致重要脏器栓塞，危及生命。有文献报道，若未采取预防性措施,全髋关节置换术后DVT的发生率高达40%[1]，致命性肺栓塞的发生率约0.5%~2.0%[2]。因此早期预防显得尤为重要。近年来有学者作过一些低分子肝素类等抗凝药物及维生素E联合FDP预防性治疗DVT的研究，取得了较好的疗效[2,3]，但使用中药制剂预防DVT的研究鲜有基础报导。中药在治疗和预防深静脉血栓方面积累了丰富的经验，并且因疗效确切，副作用小，日益受到注视。另外，预防下肢深静脉血栓形成的措施可分为化学性方法和机械性方法2类。化学性方法主要是采用抗凝药物来降低血液的黏稠度；机械性方法则是通过降低血液的淤滞性，促进静脉回流以达到预防目的[4]。很多学者在DVT的预防工作方面已经做出了可喜的成绩。Colwell等和Hull等[5,6]对人工全髋关节置换者分别使用低分子量肝素及小剂量华法令预防DVT，明显降低了DVT发生率。但使用这些抗凝剂时外科医生应经常根据患者的情况调整剂量，并且有1.5%~5.0%大出血的危险性[6]。药物抗凝有引发出血等并发症的风险，这些并发症对于脊柱手术后的患者可能是灾难性的，也正因为如此，在抗凝药的使用指南中，并未将脊柱术后抗凝作为适应症。因此，IPC预防DVT越来越受到重视。而中药具有活血止血的双向调节作用[7]，我们希望能找到一种能有效预防脊柱术后DTV，又不会加重出血倾向的方法。我科于2014年至2016年，以自拟“消栓汤”配合双下肢气压泵，预防DTV，现将研究结果报道如下。
1临床观察
1.1方法
本课题拟对下肢深静脉血栓的药物治疗的有效性进行探讨，对2014年至2016年于我科就诊的年龄大于60岁的60位病人，行脊柱椎间植骨融合加内固定或单纯内固定手术治疗，随机分组。所有观察对象中，手术时间最短约2.5小时，最长约4.5小时，平均约3.0小时。
实验组，于术后开始服用“消栓汤”，日1剂量，水煎400 mL，两煎混合，早晚分服用，至术后2周。配合双下肢气压泵物理治疗。期间每5天复查凝血指标一次，所观察的凝血指标包括：凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fg）、血浆D-二聚体、双下肢血管B超（部分患者为复查）。因患者依从性问题，术后5天以后部分资料缺失，本课题主要比较术前及术后5天所观察的凝血指标变化。为预防内固定断裂等并发症，在实验观察期内所有实验对象均绝对卧床。
1.2分组
研究过程中随机分组，统计数据显示实验组、对照组各30人。实验组行脊柱椎间植骨融合加内固定者22例，单纯内固定者8例；对照组融合、非融合各15例。所有实验对象均予以双下肢气压泵治疗，2次/日。实验组如上述程序进行预防，对照组无其他预防措施。
1.3统计方法
采用SPSS 10.9统计软件进行处理，数据±s表示，X统计过程采用配对样本T检验，以实验组及对照组分别检验，同一患者术前数据与术后数据配对。P<0.05为差异具有统计学意义。
1.4结果
1.4.1双下肢血管B超结果对比
实验组、对照组均未发生DTV。术后1周双下肢动脉、深静脉B超结果为：实验组发现1例深静脉血流瘀滞；对照组2例。
1.4.2血浆D-二聚体对比结果
1.4.3APTT对比结果
1.4.4INR对比结果
1.4.5TT对比结果
1.4.6Fg对比结果
1.4.7PT对比结果
2动物实验
2.1材料
2.1.1实验药物
复发水蛭提取液的制备：水蛭6g，丹参20 g，黄芪30g，用蒸馏水浸泡1h，加水500 mL，煮沸30min，绞取滤液200 mL，再加水300 mL于残渣并煮沸，绞取滤液150 mL，合并2次滤液350 mL。
离心去渣后加热浓缩至每毫升含生药4.5g，加95%乙醇至60%浓度。4℃过夜后，3000r/min离心20min，取上清液，再加热去乙醇，浓缩至含生药6g/mL，离心沉淀，取上清液调至PH7.3左右，灌封于安瓶，煮沸30min灭菌，4℃冷藏备用。
2.1.2实验动物
SD大鼠48只，雌雄各半，体重180‐240克，由广州医科大学实验动物中心提供。
2.1.3实验试剂
tFA、PAI、ATⅢ活性测定试剂盒，PT、APTT、TT凝血时间测定试剂盒均由南京建成生物科技有限公司提供。
2.1.4实验仪器
START‐4半自动四通道血凝仪（法国STAGO公司）；MK酶标仪（芬兰LABSYSTEMS集团生产）；TD25-WS台式多管自动平衡离心机（长沙平凡仪器仪表有限公司生产）；电热恒温热水锅（型号BSY‐2‐6，孔北京国华医疗器械厂生产）；天平、试管、手术剪、镊子等。
2.2方法
2.2.1动物分组
48只SD大鼠适应性喂养1周后，按随机数字表法随机分为空白组（生理盐水，5 mL/100g，po）、模型组（生理盐水，5 mL/100g，po）、低分子肝素组（25iu/100g，ip）、治疗组（复发水蛭提取液，5 mL/100g，po）。
2.2.2动物造模及给药
腹腔注射鸟拉坦（1g/kg）麻醉，于正中切开腹壁，分离下腔静脉，由腹腔注入复发水蛭提取液，模型组及空白组注入等量生理盐水，低分子肝素组由皮下注射低分子肝素。注入药物5min后，除空白组外，其余3组于左肾静脉下方用粗丝线结扎下腔静脉造成静脉血栓模型。缝合腹壁。各组均以消毒动物饲料为食。
2.2.3标本采集
2.2.3.1收获血栓
结扎2h后，各组重新开腹，在结扎线下方2cm处夹住下腔静脉，用注射器吸净该静脉段内残血，纵行剪开管腔轻轻取出血栓，湿血检置65℃烤箱烤千称重，并计算抑制率。
其抑制率计算公式：抑制率=（模型组测定值‐实验组测定值）/模型组测定值×100%。
2.2.3.2制作贫血小板血浆
收获血栓同时，从左颈总动脉用塑料管取血7 mL，3.8%枸橼酸钠1：9抗凝，血液经3000r’/min离心15min制备贫血小板血浆作APTT、PT、TT、tPA、PAI、ATⅢ等指标的测定。
2.2.4实验试剂
APTT、PT、TT、tPA、PAI、ATⅢ等指标的测定均按南京建成生物科技有限公司试剂盒使用说明书进行。
2.2.5统计方法
测得指标均以均数士标准差（mean±SEM）表示，采用SPSS 16软件包进行统计分析，方差齐时采用方差分析，组内两两比较采用q检验，方差不齐时，采用非参数检验。
2.3结果
2.3.1复发水蛭提取液对大鼠静脉血栓重量的影响
复发水蛭提取液对大鼠静脉血栓重量的影响血检重量测定结果显示：①复发水蛭提取液、低分子肝素组与模型组比较，其血栓干重显著减轻，差异均具有统计学意义（P<0.01）；②复发水蛭提取液组与低分子肝素组比较，血栓干重差异无统计学意义。
2.3.2 复发水蛭提取液对大鼠凝血时间的影响
凝血时间测定结果显示：① APTT 测定：复发水蛭提取液组与低分子肝素组比较，差异无统计学意义；② PT 测定：复发水蛭提取液组与低分子肝素组比较，差异无统计学意义；③ TT 测定：复发水蛭提取液组与低分子肝素组比较，差异无统计学意义。
2.3.3复发水蛭提取液对大鼠凝血活性的影响
纤溶和抗凝活性测定结果显示：①tPA活性测定：复发水蛭提取液组与低分子肝素组比较，差异无统计学意义；②PAI活性测定：复发水蛭提取液组与低分子肝素组比较，差异无统计学意义；③AT‐Ⅲ活性测定：复发水蛭提取液组与低分子肝素组比较，差异无统计学意义。
2.4结论
2.4.1复发水蛭提取液能明显减轻静脉血栓干重，与低分子肝素治疗组相比差异无统计学意义。
2.4.2复发水蛭提取液抑制PAI的活性较低分子肝素治疗组更为明显，但各指标差异均无统计学意义。在防治血栓形成方面，复发水蛭提取液其疗效与低分子肝素相近，统计学上无差异。
3讨论
3.1DVT患者在急性期检测血浆D—D具有高度的敏感性[8]。D-D是纤溶酶被激活后，降解交联纤维蛋白多聚体的特异性产物，它的存在表明体内有纤维蛋白形成和溶解，甚至纤溶亢进的存在，是反映体内血液高凝和纤溶亢进的理想分子标志物之一[9]。我院通过对60例脊柱骨折内固定手术术后患者的观察显示，对照组血浆D-二聚体术前、术后数据差异有统计学意义，而两组DVT发生率无统计学差异。对照组术后D-二聚体水平高于术前，因D-二聚体与DVT的发病有明显相关性[10]。此结果说明，暴露于手术创伤、高龄、长期卧床等危险因素，实验组发生DVT风险未增加。即以“消栓汤”加双下肢气压泵治疗预防DTV有效。
3.2中医中药遵循“活血祛瘀”的原则组方，药效机制主要集中在促进血液循环、改善微循环、抗炎、扩张血管、增强组织对缺氧的耐受性等方面[11]。DVT形成后，肿胀、疼痛加剧，血流越趋于缓慢，中药治疗上须加强活血祛瘀，补足元气，尚需镇痛安神，因此中药复方发挥重要作用[12-15]。我科自拟“消栓汤”主要由丹参、黄芪及水蛭组成，现代药理研究表明，中药丹参主要有效成分为水溶性的丹参素及脂溶性的丹参酮，有抗氧化损伤、清除氧自由基、改善微循环和血液变性、抗凝抗血栓作用、可延长心肌耐缺氧时间，另外还具有钙通道阻滞剂样作用，使主动脉阻抗及左室后负荷降低，减轻心脏负荷及室壁张力，降低心肌耗氧量，增加冠脉血流量，改善左室舒张功能[16]。研究通过对比观察丹参预防人工髋关节置换术后DVT的临床效果，表明术后应用丹参注射液可使深静脉血栓发生率明显下降，与抗凝剂相当，且无明显毒副反应发生，证明了丹参注射液在预防全髋关节置换[17]后深静脉血栓的安全性和有效性 。
2.3.2复发水蛭提取液对大鼠凝血时间的影响凝血时间测定结果显示：①APTT测定：复发水蛭提取液组与低分子肝素组比较，差异无统计学意义；②PT测定：复发水蛭提取液组与低分子肝素组比较，差异无统计学意义；③TT测定：复发水蛭提取液组与低分子肝素组比较，差异无统计学意义。
水蛭的主要有效成分水蛙素是水蛙的唾液分泌的一种酸性多肽。水蛭素是凝血酶特异性抑制剂[18]，水蛭素是高效、专一、安全的凝血酶抑制剂与肝素、华法令、乙酰水杨酸等传统的抗凝药物相比，其治疗剂量小、疗效好、不良反应少而轻，不会引起过敏反应，在深静血栓中具有很好的治疗和预防作用，具有很广阔的市场前景[19]。是一种天然抗凝的纯血栓抑制剂，具有抗凝和抗栓作用，是中药预防深静脉血栓的首选。
创伤所致的DVT多为气虚血瘀型，有学者研究证实，气虚血瘀证患者的血液流变学指标发生变化，其全血比粘度、红细胞变形指数、聚集指数、血沉、血浆粘度、纤维蛋白原的值均明显升高[20]。现代药理学研究证实，黄芪具有扩张血管、抗缺氧、保护血管内皮功能、抑制血栓形成及降低血小板粘附率的作用[21]。动物实验证实，以黄芪为主要成分的补阳还五汤可有效抑制PTCA术后血管内膜的增生[22]，对血管内皮细胞还有保护作用，并能抑制血小板的聚集。
3.3由于以往单用药物控制效果欠佳且易出现出血等并发症，不仅延误病情也给临床工作带来诸多不便[23]。间歇充气压缩泵是一种塑料袖套装置，置于小腿周围，有时也置于大腿，通过压缩气泵有节律地膨胀和收缩，排空深部腓肠肌静脉并且增加股静脉的血流，腿压缩泵也可增加系统纤维蛋白溶解活性，并可提供辅助预防效果[4]。
3.4从本次临床观察可知，口服“消栓汤”中药能改变人体血液粘度，但是与DVT的发生不成正比。此结果说明DVT的发生可能涉及较为复杂的综合因素，主动的肢体肌肉收缩、主动的肢体运动、弹力裤的运用、口服抗凝药等都不失为预防DVT发生的有效方法。单一预防措施可能不是最佳选择，预防DVT的发生，综合运用多种方法：口服抗凝药、早期运动、下肢弹力裤运用等，是有效的手段。
3.5另外，我科在进行上述临床观察过程中出现过一例DVT患者，值得引起注意。患者陈某，男，52岁，因“腰2椎体骨折、右内踝骨折”于2014年6月1日在我院住院治疗，并予以行“腰2椎体骨折术后内固定滞留、断裂；右内踝骨折术后内固定滞留”手术治疗，过程顺利，术后功能恢复良好。于2016年5月来院复查，见骨折愈合良好，腰1双侧椎弓根螺钉断裂，患者要求手术取出内固定，遂于2016年05月27日行内固定拆除术，顺利取出全部内固定物（含断裂的螺钉）。术后建议早期卧床休息（因取钉过程中对断钉周围骨质有部分切除）。术后半月出院，出院2周后，电话告知管床医师，出现下肢肿胀，来院复查证实存在静脉血栓。后经切开取栓患者康复，目前其患肢血管滤网留置，口服抗凝。上述病例让我们提高警惕，在预防DVT的临床工作中，不仅要关注脊柱术后的老年患者的DTV预防，对于年轻患者也不能忽视。不仅要在内固定植入术后的患者中预防DTV，在内固定取出等手术中也要重视DTV的预防。
3.6另有2例患者（一例年龄小于60，另一例因所行治疗为PKP手术，未进入此次研究对象），基本情况如下：分别于出院后2天、7天发现DVT，而在住院期间无1例发生，这是否得益于医护人员对卧床住院病人在住院期间进行功能活动、康复训练的指导和督促，提示我们尚需进一步研究。有研究显示，住院时间在1周以上的长期卧床患者中，其DVT发病率与住院天数无明显关系[24]，上述3例患者血栓均发生于术后14天之后，关于术后DVT发生与时间的关系，即出现上述结果是否因DVT发生率术后2周之后较高，目前未见关于此类研究的报道。
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