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摘要：川崎病(Kawasaki disease,KD)也称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种好发于5岁以下儿童以全身小血管炎为主要病变的急性发热出疹性疾病。近年来本病的发病率有逐年增高趋势，其病因复杂，如果临床治疗不当，容易导致患儿出现严重的冠状动脉病变，严重威胁患儿健康。输注丙种球蛋白(IVIG)联合阿司匹林是急性期川崎病的标准治疗方案,但约有10%~20%的川崎病患儿对单次注射IVIG(2 g/kg)联合阿司匹林并无效果,称为IVIG无反应型川崎病[1]。其具体诊断标准和处理方法至今尚未完全统一。现报告来自于四川省人民医院儿科病房1例IVIG无反应性KD患儿的临床资料，结合文献复习，进行讨论分析和总结。
关键词：川崎病；IVIG无反应型；阿司匹林
本文引用格式：雷欢,万英,彭茜.1例IVIG无反应型川崎病病案讨论分析[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(59):318-319.
Discussion and Analysis of a Case of IVIG Unresponsive Kawasaki Disease
LEI Huan1,WAN Ying2,PENG Qian3
(1.Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Chengdu Sichuan;2.Institute of Traditional Chinese Medicine,Sichuan Academy of Traditional Chinese Medicine,Chengdu Sichuan;3.Sichuan People's Hospital,Chengdu Sichuan)
ABSTRACT:Kawasaki disease(KD),also known as cutaneous mucosal lymph node syndrome,is an acute febrile rash disease that is prone to occur in children under 5 years old with systemic small vasculitis as the main lesion.In recent years,the incidence of this disease has increased year by year,and its etiology is complex.If the clinical treatment is not appropriate,it is easy to lead to serious coronary artery disease in children,seriously threatening their health.Infusion of IVIG combined with aspirin is the standard treatment for kawasaki disease in acute stage,but about 10%-20%of children with kawasaki disease do not respond to a single injection of IVIG(2 g/kg)combined with aspirin,which is called IVIG unresponsive kawasaki disease[1].Its specific diagnostic criteria and treatment methods have not yet been completely unified.The clinical data of 1 case of children with IVIG non-reactive KD are reported.Combined with literature review,discussion,analysis and summary are made.
KEY WORDS:Kawasaki disease;IVIG unresponsive;Aspirin
1病例资料
患儿，女，10岁，体重46kg。因“双侧颈部淋巴结肿痛5天，发热4天”于2019年4月22日入院。患儿于5天前出现双侧颈部淋巴结肿痛，质硬，边界不清，压痛明显；4天前，患儿于夜间出现发热，体温波动在38.5℃-39℃，当地医院查血常规WBC：20.17×109/L、NEU：18.71×109/L、N%：92.9%、HGB：112g/L、 PLT：226×109/L、CRP：61.78mg/L，颈部淋巴结彩超示：双侧颈部低回声团，左侧最大约1.78 cm×1.08cm，右侧最大约1.70 cm×0.88cm，外院予抗感染药物治疗1天后患儿疼痛未见明显缓解。入院前3天前患儿出现口唇皲裂、草莓舌，遂至我院门诊就诊，予“哌拉西林钠他唑巴坦2.25g ivgtt bid、盐酸氨溴索15mg ivgtt bid、喜炎平50mg ivgtt qd”治疗2天后复查血常规：WBC：16.62×109/L、NEU：13.795×109/L、N%：83%、HGB：119g/L、PLT：291×109/L、CRP：151.8mg/L，颈部淋巴结彩超示：双侧多发肿大淋巴结，炎性病变？患儿夜间背部出现淡红色皮疹，不高出皮肤，无瘙痒，入院当天患儿出现眼球结膜充血、手指指端肿胀，入院诊断：川崎病。
辅助检查：（4-22）血常规：WBC：15.950×109/L、NEU：14.339×109/L、N%：89.9%、HGB：100g/L、PLT：316×109/L、CRP：136.82mg/L；大生化：白蛋白33.2g/L，AST 43u/l，ALT 92u/l，LDH 295u/l；C反应蛋白：206mg/L；血沉：105mm/h↑；降钙素原：0.91↑ng/mL；白细胞介素6：482.9pg/mL，白细胞介素10：22.9pg/mL。（4-23）心脏冠脉彩超示：左冠状动脉主干内径3.0mm，前降支内径2.3mm；右冠状动脉起始部内径约3.3mm，稍远段内径3.6mm。（4-26）血常规：WBC：12.67×109/L、NEU：10.21×109/L、N%：80.6%、HGB：100g/L、PLT：561109/L、CRP：142.13mg/L；(4-26)肝功：白蛋白28.1g/L↓，AST 36u/l↑，ALT41 u/l↑，LDH 232u/l，GGT：197 u/l；铁蛋白：546.34ng/mL。（4-28）血培养结果回示：无细菌生长。（5-01）血沉：36mm/h，血常规：20.96×109/L、NEU：17.627×109/L、N%：84.1%、HGB：116g/L、PLT：1042×109/L、CRP：12.48mg/L
2诊治经过
患者入院后予以哌拉西林他唑巴坦纳4.5g ivgtt bid、阿司匹林75mg qd、丙种球蛋白50g ivgtt st抗感染、消炎等对症治疗，36小时后患儿仍反复发热，体温波动在37.4℃-39.5℃，眼结合膜充血消退，草莓舌明显，嘴唇皲裂充血，颈部淋巴结肿痛明显；（4-24）继续予以第二次丙种球蛋白50g ivgtt st治疗，48小时后患儿仍有发热，体温波动在37.2℃-39℃，伴双足踝疼痛，草莓舌明显，嘴唇皲裂充血稍好转，颈部淋巴结肿痛较缓解明显，眼结合膜充血完全消退，考虑诊断：IVIG无反应型川崎病。因患儿体温反复，铁蛋白较高，拟行骨髓穿刺术排除血液系统相关疾病，患儿家属签字拒绝。(04-27)加用醋酸泼尼松20mg po tid、维D钙咀嚼片、双嘧达莫50mgtid治疗，次日患儿体温恢复正常，继续住院观察两天后，患儿无发热，全身皮疹完全消退，颈部淋巴结无明显疼痛，指端肿胀明显消退，未见蜕皮，于2019-05-01调整醋酸泼尼松45mg晨起顿服后好转出院。出院诊断：1.丙种球蛋白无反应型川崎病
2.幼年型特发性关节炎？。出院1周后患儿门诊复查诉髋关节疼痛，行下肢动静脉彩超未见异常。心脏冠脉彩超（2019.5.5）：左冠状动脉主干内径2.6mm，前降支内径2.3mm；右冠状动脉起始部内径约3.4mm，近心端内径约5.3mm，稍远段内径约4.2mm。（5.5）血常规：WBC：20.96×109/L、NEU：17.627×109/L、N%：84.1%、HGB：116g/L、PLT：1042×109/L、CRP：12.48mg/L。
3总结和思考
3.1文献总结
目前，KD的诊断采用第七次世界小儿KD研讨会修订的诊断标准[2]：①四肢变化：急性期掌跖红斑，手足硬性水肿，恢复期指趾端膜状脱皮；②多形性红斑；③眼结合膜充血，非化脓性；④唇充血皲裂，口腔黏膜弥漫充血，舌乳头呈草莓舌；⑤颈部淋巴结肿大。如5项临床表现中不足4项，但超声心动图有冠状动脉损害，亦可确诊为川崎病。有学者提出IVIG无反应型KD的诊断标准[3]：KD患儿在首次接受大剂量IVIG(2 g/kg)和阿司匹林〔30-50 mg/(kg·天)〕标准化治疗48-72 h仍持续发热（≥38℃)或给药2-7天再次发热，且至少具备一项以上KD主要表现者。因此，综合考虑本案患儿临床诊断：IVIG无反应型KD。IVIG治疗川崎病的机制主要是其封闭了血液中的单核细胞、血小板或血管内皮细胞表面的IgFc受体，阻断了IgFc与IgFc受体的免疫反应；使抗独特性抗体修复；提供某种特异性抗体，中和抗体；抑制血小板源生长因子[4]，IVIG无反应型川崎病的定义主要是强调体温不能得到控制，主要是因为发生冠状动脉瘤的最危险因素就是持续发热。所以为预防及减轻冠状动脉瘤的发生，应尽快控制体温。多项文献资料表明，IVIG无反应型KD患儿在继续积极治疗时，采用糖皮质激素联合丙种球蛋白治疗优于再次或多次单用丙种球蛋白或糖皮质激素冲击治疗，Miura[5]认为，激素有助于迅速退热及预防冠状动脉病变，应该在首次使用丙种球蛋白时就加用激素。
3.2病案分析思考
本案中，患儿病程初期出现了右侧冠状动脉扩张，连续使用两次丙种球蛋白（50g/次）、阿司匹林小剂量75mg治疗后，患儿仍反复发热，后期加用醋酸泼尼松20mg tid口服治疗1天后患儿体温降至正常且未在反复。患儿连续使用两次丙种球蛋白及小剂量阿司匹林治疗后体温仍反复发热，有以下六点思考：（1）是否丙种球蛋白使用剂量不足，按照国际公认川崎病诊疗方案IVIG 2g/kg，本案患儿体重46kg，丙种球蛋白应使用量为92g，而实际使用剂量为50g，尚未有文献支持对于体重较大患儿丙球的最大剂量值为应如何选择。（2）是否阿司匹林剂量使用不足，因患儿入院时AST 43u/l↑，ALT 92u/l↑，故阿司匹林直接给予小剂量75mg，若先使用中等剂量30-50mg/kg/d联合IVIG抗炎，待体温降至正常后3天后再予以小剂量治疗，疗效是否会更佳。但目前没有研究表明，接受IVIG和阿司匹林联合治疗的KD患儿中，KD急性期接受中等剂量阿司匹林治疗的患儿和接受小剂量阿司匹林的患儿之间对冠状动脉损伤的预防有无差异。（3）患儿为10岁女性，年龄较川崎病发病平均年龄偏大，川崎病患儿一般好发年龄为6月-5岁。通过查阅临床相关文献，有学者对比IVIG无反应组及敏感组的患者特征，可发现无反应组的患儿年龄偏小，在Kobayashi评分及Egami评分中，设定年龄的临界值分别为小于等于12月龄及6月龄[6-8]。然而相反在Sato等[9]的研究中，IVIG无反应组的患儿平均年龄更大。（4）使用丙种球蛋白后体温未恢复正常，是否说明对冠状动脉的进一步损害没有起到干预治疗作用？闫辉等[10]研究发现无反应KD患儿中是否有急性期冠状动脉扩张发生率66.7%；在IVIG敏感KD患儿中发生率分别71.7%，2组间差异均无统计学意义，提示早期血管炎的全身表现程度与IVIG的疗效无关。（5）若患儿第一次使用丙种球蛋白治疗后患儿体温未恢复正常，第二次直接使用丙种球蛋联合糖皮质激素治疗是否更加有效。国外也有一些对IVIG无反应性KD患儿IVIG初始治疗失败后直接改用甲泼尼龙静脉冲击疗法，并取得较好疗效的报道[11]。（6）患儿反复发热，病程中曾出现双足踝疼痛，热退后疼痛缓解，出院后门诊随访诉髋关节疼痛，查双下肢动脉彩超未见明显异常，是否考虑合并其他疾病，如幼年性特发性关节炎，那是否能说明对于此类年龄偏大的川崎病患儿本身就存在免疫系统疾病，这需要后续行相关研究来证明。
通过对此病案的学习总结，查阅相关文献可知目前对于IVIG无反应性KD的再治疗用药及方法也未统一，有待于进一步规范。除了需要按循证医学开展进一步研究，中医方面，川崎病属于温病范畴，可以通过卫气营血辨证对IVIG无反应性KD的初期及后期运用清热解毒、凉血活血的方法治疗。相关文献表明，在KD全程运用中医治疗干预，早期可抑制免疫激活，阻断细胞因子和炎性递质的产生，从而减轻对血管内膜的损伤，恢复期治疗可抗凝、免疫调节，从而利于已扩张的冠脉尽早恢复[12]。因此通过对此病例的总结和分析，希望今后可以在此病上结合中西医临床优势为患儿带来健康。
参考文献
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