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摘要：颅内真菌感染的影像学表现多种多样，临床表现缺乏特异性，并且难以早期并及时地做出准确诊断，因此容易延误治疗，导致病死率较高。本文针对颅内真菌感染患者1例进行确诊及治疗，以期为临床治疗该疾病提供一定借鉴。
关键词：颅内真菌感染；病原学；阴性
本文引用格式：杨贵平,刘东涛,周立春.病原学阴性的颅内真菌感染1例.[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(52):262-263.
1病例介绍
患者男，53岁，因“发热、头痛2周，反应迟钝、言语不清1d”于2017.11.06入住首都医科大学附属北京朝阳医院神经内科。
1.1现病史
患者入院2周前（2017.10.21）无明显诱因出现发热，体温最高38.7℃（发热1次），伴右侧额顶部持续不剧烈胀痛，就诊于社区门诊，给予“依替米星、退热”等治疗3 d，后患者无发热，但持续头痛，于外院就诊考虑带状疱疹、神经性头痛，给予“普瑞巴林”等对症治疗，症状略减轻；入院前1 d家属发现患者反应迟钝，部分记忆力缺失、不能回忆，伴言语不清，伴左侧肢体疼痛、发凉，未诉偏侧肢体麻木无力，无吞咽困难及饮水呛咳，无意识丧失及肢体抽搐，再次就诊于外院急诊，查头颅CT未见出血，给予“醒脑静、前列地尔、天麻素”等改善循环治疗，头痛稍减轻，为系统诊治，2017.11.06入住我科。
1.2既往史
4月前外出旅行史，有2~3次进食海鲜史，无蚊虫叮咬史，无肝炎、结核病史；无其他慢性病史。吸烟30年，平均20支/d。
1.3入院查体
神清、语利，高级皮层功能正常。眼底未窥入，余神经系统未见明显异常，内科系统无异常。
1.4辅助检查
（1）实验室检查：血液常规检查示WBC11.5×109/L，中性粒细胞60%、淋巴细胞30.4%、嗜酸性粒细胞0.19×109/L。生化、感染、凝血、CRP、ESR、PCT炎性指标、尿便常规无异常。免疫相关抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体组合、补体C3/C4、免疫球蛋白A/G/M无异常。血GM试验、G试验、血真菌涂片及培养无异常，血囊虫、曼氏裂头蚴、广州管圆线虫、弓形虫、钩端螺旋体、莱姆病IgG抗体，布氏杆菌虎红实验无异常。完善PPD试验（-），血T-SPOT（-）。多次腰椎穿刺检查脑脊液墨汁染色、抗酸染色、真菌涂片、细菌及真菌培养结果均阴性。
（2）影像学检查：脑MRI（2017.10.29外院）示双侧额顶叶皮层交界区多发缺血灶。脑MRI（2017.11.07）示双侧额顶叶皮髓质交界区缺血灶。颈部血管超声提示左侧颈总动脉粥样硬化斑块形成（5.6 mm×1.8 mm）；心脏超声、腹部超声、心电图、脑电图、胸片无异常。MRI增强（2017.11.13）未见明确强化病灶。脑MRV提示上矢状窦后部局部官腔略细，未见明显低信号充盈缺损，左侧横窦管腔显示不清晰，结合脑MRI增强，考虑慢血流所致。胸椎MRI胸髓未见异常信号。胫腓骨X片未见异常。胸部CT未见异常。
1.5初步诊断
（1）缺血性脑血管病；（2）颅内感染性疾病病毒感染？真菌感染？寄生虫感染？结核抗感染？
1.6诊治经过
入院后给予改善循环治疗，同时根据患者症状、体征及辅助检查结果，不能排除颅内感染性疾病，给予足量、足疗程抗病毒、脱水降颅压及抗感染治疗，根据复查腰椎穿刺检查结果及治疗后患者体征无明显改善，考虑抗病毒效果不好，不支持病毒性脑炎；由于患者缺乏结核及寄生虫感染证据及体征，故给予实验性的抗真菌治疗及脱水降颅压、改善循环治疗，予以200 mg qd静脉输液，首剂量加倍予以400 mg静脉输液，抗真菌治疗9 d后，2017.12.06复查腰穿脑脊液压力、细胞数及蛋白定量均明显减少。抗真菌治疗前眼科会诊双眼周边视野缩小，可见管状视野，双眼视乳头水肿，抗真菌治疗后眼科会诊视野基本正常，双眼视乳头未见水肿。考虑抗真菌治疗有效，2017.12.14，予以抗真菌序贯疗法调整为氟康唑300 mg qd口服，分别于2017.12.25、2018.01.25、2018.03.30复查腰穿脑脊液化验结果如表1，可见脑脊液压力、细胞数、蛋白均趋于正常，血GM试验、G试验、血真菌涂片及培养为阴性，考虑实验性的抗真菌治疗得到良好的治疗效果，综上临床诊断颅内真菌感染。
2讨论
颅内真菌感染的发生率正在逐渐增加，这主要跟广泛应用广谱抗生素、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、化疗药物，器官移植，HIV感染、糖尿病、环境、人口老龄化等因素相关，另外免疫力强的没有任何危险因素的个体也会发病[1-2]。
颅内真菌感染常见病原菌包括新型隐球菌、念珠菌、曲霉菌、毛霉菌、酵母菌、奴卡氏菌、组织胞浆菌、环孢子菌、芽生菌等。颅内真菌感染最常见的入口是呼吸道或鼻窦，常见的感染途径有三种：（1）直接侵犯：曲霉菌多通过鼻窦、中耳、乳突等引起感染从而侵犯颅内；（2）血源性传播：因原发肺部感染、静脉吸毒及心脏手术污染等导致真菌败血症，从而传入中枢神经系统（；3）神经外科手术如开颅手术、开放性颅脑外伤、腰椎穿刺、导尿管、皮肤灼伤和穿透伤、溺水等[3]。颅内真菌感染是由真菌侵犯脑膜及脑实质引起的神经系统炎症，是深部真菌感染，可表现为急性或慢性脑膜炎、脑炎、脑脓肿、占位性病变、脑积水、卒中、血管炎、脊髓感染等，临床症状多是非特异性的，可表现为颅神经和颅底骨壁受累，多伴鼻窦炎、乳突炎、眶周炎等原发病症状，与占位病变相关的局灶神经功能缺损症状，少见的突发的轻偏瘫等卒中样症状以及颅内压增高、癫痫、感觉异常、发热等表现。脑膜炎的特征是发热、头痛、颈部僵硬和畏光，症状持续数小时至数天，脑炎以脑实质炎症为特征。
颅内真菌感染的诊断单靠症状和病史是不可靠的[4]，必须综合考虑患者的病史、症状、流行病学、影像学表现和各项实验室检查结果，临床医生才能发现病因，快速准确的检测和鉴定微生物病原体是指导临床及时干预的关键。腰椎穿刺是诊断颅内感染的金标准程序，在脑组织或脑脊液标本中找到真菌是诊断的金标准，但敏感性很低，只有1/3~1/2的患者脑脊液培养阳性，其中隐球菌性脑膜炎脑脊液培养阳性率最高，可达75%，而墨汁染色发现新生隐球菌的阳性率可达80%~85%，脑曲霉菌脑脊液培养阳性率很低，芽生菌、组织胞浆菌感染者脑脊液培养多为阴性[5]。影像检查方面，头颅CT、MRI缺乏特异性表现，部分病例头颅CT和MRI均无异常发现，部分真菌性脑膜炎病例MRI增强可见脑膜铸型强化，但单纯靠影像学检查亦难以与其他类型脑膜炎鉴别，容易误诊为结核性脑膜炎[6-8]。
颅内真菌感染的治疗明确，包括：（1）抗真菌治疗，目前常用的药物是氟康唑、两性霉素b和5-氟胞嘧啶；（2）外科手术治疗多用于脑脓肿、真菌性肉芽肿和脑积水；（3）对症支持治疗多用于颅内压增高的病人。
本例患者是中年男性，无特异性临床表现，先后行8次腰椎穿刺术检查，根据8次腰穿脑脊液检查结果，PPD试验、血T-Spot、血及脑脊液寄生虫相关检查，结合眼科、耳鼻喉会诊情况及抗病毒治疗3周无明显效果，且缺乏结核和寄生虫感染的证据，后给予实验性抗真菌治疗后，得到较好的治疗效果，故临床诊断颅内真菌感染。本例患者脑脊液涂片及培养没有阳性结果、影像学MRI增强未见脑膜强化，主要考虑以下5个原因：（1）本身脑脊液涂片及培养阳性率低，虽然反复多次培养，仍未找到真菌；（2）本病例涂片检测真菌，仅仅用了墨汁染色，而检查墨汁染色最好应用印度墨汁，而我们应用的是普通墨汁染色，也可能存在影响；（3）颅内真菌感染最常见的是隐球菌感染，但可能本病例不是隐球菌感染，而是其他类型的真菌感染；（4）颅内真菌感染部分病例影像学检查头颅CT和（或）MRI可以是正常的；（5）真菌性脑膜炎病理改变的基础是脑表面、脑底大量浆液性渗出，脑膜及脉络丛明显增厚，主要以蛛网膜下腔炎性渗出为特征，该患者症状少、体征少、病情较轻，也可能是影像学表现正常的原因。根据患者病史、临床表现、辅助检查及治疗结果，最终综合考虑临床诊断颅内真菌感染，不足之处在于没有得到病原学证据。对于此类患者，即使无免疫缺陷及其他颅内真菌感染的高危因素，在没有确切的结核、寄生虫、细菌感染证据时，经过抗病毒治疗效果不好的，也应积极的予以实验性的抗真菌治疗。
参考文献
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[7]苏卫年,严小斌,雷王军,等.颅内真菌感染临床CT与MRI特征比较研究[J].中华医院感染学杂志,2016,26(24):5625-5627.
[8]陈聪,苏庆杰,吴海荣,等.23例新型隐球菌脑膜炎患者的临床特点及预后分析[J].中国地方病防治杂志,2017,32(2):190-192.
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