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摘要：急性肾损伤（AKI）是常见的急危重症，虽然肾脏替代治疗不断进步，但其死亡率没有明显改善。在过去20年里，越来越多的动物和人类数据表明，AKI与一系列远距离器官效应有关，这可能是导致AKI死亡率居高不下的原因。本综述重点探讨急性肾损伤后肺损伤的机制。我们深入研究了AKI后肺损伤介质的临床和基础学数据。制定有效的容量管理和治疗策略。
关键词：急性肾损伤；并发症；机制
本文引用格式：余丹丹,徐述雄.急性肾损伤对肺损伤的影响及机制[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(82):64.
0引言
急性肾损伤可导致全身体液灌注量增加,血浆渗透压升高进而引起肺水肿和呼吸衰竭。同时,AKI对肺的影响涉及一个复杂的炎症级联反应,包括循环细胞因子（IL-6、IL8、MKK3和高迁移率族B1蛋白水平的增加，最显著的是IL6和IL8、肺内皮细胞凋亡、肾坏死炎症、T淋巴细胞的聚集和激活[1]等也可能参与急性肾损伤诱导的肺损伤。这些炎症过程在动物模型中已有明显的表现，它们导致炎症性肺水肿的中性粒细胞募集、内皮细胞损伤和毛细血管通透性增加方面具有重要作用。后面将分别详细讨论。
1AKI对肺损伤的影响：肺水肿、呼吸衰竭
AKI对肺部损伤中，最重要的是容量超负荷。任何原因引起的容量超负荷，包括心功能正常的严重肾功能衰竭，都有可能导致心源性肺水肿。AKI导致的容量超负荷很早以前就被认为与肺水肿引起的呼吸衰竭有关[2]。20世纪50年代的研究表明，一些肺水肿和肾功能衰竭的患者仅通过水清除就能得到改善。然而，长期以来人们一直怀疑，容量超负荷并不能解释AKI患者所有的肺水肿病例。人类解剖研究,包括一个大型研究比较100多名AKI患者和400多名非AKI患者对照,表明AKI患者的肺水肿与白细胞浸润、蛋白质的水肿液、透明膜形成[3]和弥漫性肺泡损伤有关。了解AKI患者肺水肿的精确机制是非常困难的，因为评估容量状态的复杂性、常常存在多发性损伤以及AKI发病的不确定性。在这方面，AKI动物模型在描述AKI后肺损伤的性质和可能的机制阐明方面提供了明确的信息。值得注意的是，在过去的二三十年中，大量的数据表明AKI可以引起炎症性肺损伤和非心源性肺水肿。类似于人类解剖数据,大多数动物模型AKI诱发急性肺损伤(ALI)的特点是随着炎症变化,如中性粒细胞浸润、炎症介质循环水平增加、支气管肺泡灌洗(BAL)液蛋白质含量增加[21]和肺血管通透性增加，肺湿/干重量比高[4]。
2AKI对肺损伤的影响：循环细胞因子
人类AKI与细胞因子（IL-6、IL8、MKK3、高迁移率族B1蛋白升高有关。在动物模型中，IL6是参与肺损伤最重要的因素。在缺血性AKI或双侧肾切除术的小鼠中，已发现肺损伤是IL6介导，其特征是中性粒细胞浸润、中性粒细胞趋化因子的增加和毛细血管渗漏[5]。这些影响被明确的归因于循环IL6而不是肺IL6。在AKI诱导的ALI模型中，循环IL6的主要来源被认为是受损的肾脏，事实上肾IL6信使RNA和蛋白的表达已被证明是由缺血性和肾毒性AKI共同诱导的。IL8是一种细胞因子和中性粒细胞趋化因子，在动物实验中已证明IL8在急性肺损伤的发展中起着关键作用。AKI患者的肺和血清IL8水平均升高，在AKI诱导的肺损伤模型中，IL8水平的降低导致肺中性粒细胞浸润和活性降低，肺通透性降低。IL8在AKI诱导的肺损伤中所起作用最权威的证明来自另外一个实验，该实验使用了先前引用的小鼠模型，该模型显示了循环IL6的作用[6]。P38MAPK通路在细胞炎症反应和免疫调节中发挥重要作用，M KK3是激活P38 MAPK通路的主要因素，肾脏急性缺血再灌注(IR)能够快速激活肾和肺中P38的磷酸化，但不引起总P38的变化。因此，肾脏急性缺血再灌注后通过激活MKK３激活P38MAPK通路，进而引起肺部的炎症反应，造成急性肺损伤。
在双侧肾切除或肾缺血再灌注后，介导肺损伤的另一种细胞因子是高迁移率族B1蛋白，该蛋白通过并独立于其受体toll样受体4发挥作用。重症肺炎为临床中常见的脓毒血症之一，此类患者血流动力学不稳定，感染刺激体内免疫系统，各脏器缺血、缺氧，毒素进一步刺激机体产生炎症反应、免疫损伤，加重血流动力学不稳定，造成缺血再灌注损伤。CRRT治疗可降低患者体内TLR４水平，改善体内炎症状态，其中以12ｈ时点最显著。
3AKI对肺损伤的影响：肺内皮细胞凋亡
一系列重要的动物实验表明，肺内皮细胞凋亡在AKI诱导的肺损伤中起着重要的作用，凋亡由TNFR1介导和caspase通路介导。
4AKI对肺损伤的影响：坏死性炎症
AKI后的肺损伤也被证明部分是通过坏死性炎症这一相对新颖的概念所介导。肾坏死性炎症是一种自扩增循环，AKI中的肾小管细胞坏死导致坏死细胞释放与损伤相关的分子模式，从而驱动肾内炎症和进一步的肾损伤。在这些损伤相关的分子模式中，组蛋白可能通过一种称为中性粒细胞细胞外陷阱(NET)形成的中性粒细胞死亡形式在远处肺损伤中发挥了特定的作用。
5AKI对肺损伤的影响:T淋巴细胞
在参与AKI诱导的肺损伤的细胞介质中，T淋巴细胞是最具说服力的起重要作用的细胞类型。肾脏缺血再灌注损伤(IRI)后出现CD3+T淋巴细胞，且T细胞缺乏小鼠的肺中caspase-3激活减少，表明缺血性AKI介导肺凋亡是依赖于T细胞。在缺血AKI小鼠模型中，发现主要是CD8阳性表型的活化T细胞在AKI后24小时进入肺部。此外，肺细胞凋亡(通过caspase-3活性测定)和肺通透性增加(通过平衡液总蛋白测定)均发现T细胞依赖性，因为这两项发现均存在于野生型小鼠中，而不存在于T细胞耗竭的小鼠中，然后通过再次注射野生型T淋巴细胞来恢复。
6AKI对肺损伤的影响:水和钠处理
除了先前描述的炎症变化外，AKI可损伤肺部α-上皮Na+通道和水通道蛋白功能，导致肿瘤坏死因子(TNF-α)和IL-6水平明显升高并最终导致α-上皮Na+通道和水通道蛋白表达下调，减少肺泡液体转运而进一步加重肺血管通透性，导致肺水平衡失调。在急性肺损伤动物模型中，水通道蛋白-1、水通道蛋白-5、上皮性钠通道和Na-K腺苷三磷酸酶都已证明均有下降。
7结论
AKI对肺损伤的影响导致AKI和呼吸衰竭患者的死亡率超过50%。我们应熟练掌握AKI对肺损伤的影响及机制,特别是体液状态的优化,更好的理解AKI对肺、免疫系统和其他远处器官影响，这可能降低AKI死亡率。
参考文献
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[4]赵晓庆,乔晞.急性肾损伤向慢性肾脏病转变的机制研究进展[J].生命科学,2019,31(03):279-283.
[5]姜雪,李世军.急性肾损伤肾小管上皮细胞修复的分子机制[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2019,28(01):83-87.
[6]梁景云,伍松姣,徐文丽,等.表面活性蛋白D缓解脓毒症诱发的急性肾损伤的机制[J].实用医学杂志,2018,34(23):3889-3892.
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