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摘要：目的分析脑血管反应性(CVR)对静脉溶栓的急性脑梗死（ACI）患者发生出血转化（HT）风险及预后转归判断的价值。方法回顾性分析研究接受静脉溶栓的105例急性脑梗死患者，在静脉溶栓治疗24小时内均行经颅多普勒超声检查（TCD）及混合气体吸入实验，混合气体吸入前后大脑中动脉血流速度增加率即Vm增加率定义为CVR%。根据溶栓后影像学复查结果分为HT组和非HT组，根据改良mRS评分分为预后良好及预后不良组，采用Logistic回归分析脑血管反应性对溶栓患者出血性转化及预后的判断及临床价值。结果HT组与非HT组单因素分析显示脉动指数（PI）、Vm增加率差异均有显著性(P<0.05），将以上因素及出血转化强相关因素逐一纳入多因素Logistic回归分析，结果显示CVR指标与溶栓后HT无独立相关性（OR=1.511；95%CI 0.695-3.347；P<0.219）。回归分析发现预后不良组CVR下降较预后良好组更显著且有显著性差异（OR=3.160；95%CI 1.077-9.249；P<0.001）。结论CVR下降是急性脑梗死患者溶栓后出血的高危因素，是预测溶栓后预后不良的独立危险因素。
关键词：急性脑梗死；静脉溶栓；脑血管反应性；出血性转化；预后
本文引用格式：黄亚男,张敏.脑血管反应性与急性脑梗死静脉溶栓患者出血风险及预后的关系[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(80):11-13.
Relationship between Cerebral Vascular Reactivity and Bleeding Risk and Prognosis in Patients with Acute Cerebral Infarction Undergoing Intravenous Thrombolysis
HUANG Ya-nan,ZHANG Min
(Department of Neurology,The Fifith Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou Henan)
ABSTRACT:Objective To analyze the value of cerebrovascular reactivity(CVR)in the risk of hemorrhagic transformation(HT)and prognosis in patients with acute cerebral infarction(ACI)undergoing intravenous thrombolysis.Methods Retrospective analysis of 105 patients with acute cerebral infarction who underwent intravenous thrombolysis in the Department of Neurology,the Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou University from July 2018 to March 2019.Transcranial Doppler ultrasonography and mixed gas inhalation experiments were performed within 24 hours of intravenous thrombolytic therapy.The rate of increase in cerebral arterial blood flow velocity,ie,Vm,was defined as CVR%.According to the results of radiological examination after thrombolysis,the results were divided into HT group and non-HT group.According to the improved mRS score,the prognosis was good and the prognosis was poor.Logistic regression was used to analyze the judgment and clinical value of cerebral vascular reactivity in hemorrhagic transformation and prognosis of patients with thrombolysis.Results Univariate analysis of HT group and non-HT group showed significant difference in the increase rate of PI and Vm(P<0.05).The above factors and the single factor of hemorrhagic transformation were included in the multivariate logistic regression analysis.The results showed that the CVR index and the solution were dissolved.There was no independent correlation between HT after embolization(OR=1.511;95%CI 0.695-3.347;P<0.219).Regression analysis found that the CVR decline in the poor prognosis group was significantly more significant than the prognosis group(OR=3.160;95%CI 1.077-9.249;P<0.001).Conclusion Decreased CVR is a high risk factor for hemorrhage after thrombolysis in patients with acute cerebral infarction,and is an independent risk factor for poor prognosis after thrombolysis.
KEY WORDS:Acute cerebral infarction;Intravenous thrombolysis;Cerebrovascular reactivity;Hemorrhagic transformation;Prognosis
0引言
近年来，急性脑梗死患病率逐年增高且发病趋于年轻化。该疾病的高致残率和病死率对个人、家庭及社会的稳定产生了重大的影响[1,2]。因此，对ACI患者的防治仍是当下的研究重点。静脉溶栓是当前最有希望的急性治疗方法。而溶栓后HT是最严重的并发症之一，颅内出血（ICH）危险率高达15%-30%[3]。CVR即脑血管内如O2、CO2和PH值等水平改变时，脑血管适应性舒缩以改变血流量来适应机体需要的能力，其中以CO2的影响最为重要[4]。本文通过采用经颅多普勒超声(TCD)检查评定ACI患者CVR，探讨CVR与溶栓治疗患者出血转化的相关性，旨在为ACI溶栓患者预后评定提供理论依据。
1资料与方法
1.1病例选择
选择2018年6月至2019年3月在郑州大学第五附属医院接受静脉溶栓治疗的ACI患者122例，其中排除17例患者如下，严重卒中进入ICU患者3例，溶栓后24小时内出现颅内出血，症状加重患者5例，溶栓24小时内没有接受经颅多普勒检查患者5例，经颅多普勒检查配合差，检测指标不准确患者1例，接受血管内联合溶栓治疗患者1例；进行桥接治疗患者2例。纳入标准：（1）脑梗死诊断均符合中华医学会《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》公布的标准[5]；（2）病灶为单侧；（3）发病至接受溶栓治疗间隔时间≤4.5 h；（4）CT未见颅内出血未见责任病灶；（5）无溶栓治疗禁忌症；（6）入院时NIHSS评分为4-25分[6]；（7）可配合进行TCD检查的患者。排除标准：①近3个月有头部创伤或卒中史；②症状提示蛛网膜下腔出血；③近7天内有动脉穿刺史；④有颅内出血史；⑤近期颅内或脊髓内手术；⑥头CT提示大面积梗死；⑦活动性内出血；⑧近48h内接受抗凝治疗，APTT偏高；⑨血糖浓度<2.7mmol/L。伦理学：本研究符合医学伦理学标准，并经郑州大学第五附属医院伦理委员会批准，取得患者家属知情同意。
1.2检查方法
在溶栓后的24内采用Delica(中国深圳)彩色多普勒超声诊断仪低频相控阵S4-2探头对受试者进行检查，患者取平卧位，待双侧但闹钟动脉（MCA）血流速度趋于稳定后，排空储气袋内的气体，打开钢瓶气阀，使储气袋充满气体，然后将面罩扣于受检者面部，嘱患者用口呼吸，并开始计时，使其均匀吸入5%CO2和95%O2混合气体2min，在平静条件下于颞窗涂适量耦合剂，将2MHz脉冲式探头置于双侧颞窗，水平方向指向对侧，于探头稍加压力，在40~65mm深度时测定血流至探头方向的双侧大脑中动脉M1段的血流信号，记录双侧MCA的收缩及舒张期流速Vs及Vd，得出平均流速Vm[Vm=(Vs+2Vd)/3]及PI[PI=(Vs-Vd)/Vm]，吸气后Vm增加率=[(吸气后最大Vm一静息时Vm)/静息时Vm]×100%[7]。吸气前后MCA血液流速之间的百分比差异即Vm增加率定义为CVR%[8]。记录人口统计学、临床资料等数据。TCD数据的可靠性和有效性：由两位对患者的临床数据不知情研究人员，共同评估TCD指标。
1.3研究分组
依据治疗后24h内复查的影像结果将患者分为HT组及非HT组。由1名经过培训的神经内科临床工作者评估患者3个月的改良mRS评分，mRS≤1分为预后良好，mRS评分≥2分为预后不良[9]。
1.4治疗方法
溶栓治疗选用德国勃林格英格翰国际公司生产的重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA，商品名爱通立)，是规格50mg/支和20mg/支的干粉制剂，溶栓剂量按0.9mg/kg计算，最大量90mg，总剂量的10%静脉推注，90%剂量在1h内静脉滴注完成。治疗中所有患者行心电监护，给予抗自由基、营养神经等治疗。24 h后行CT检查明确无出血后则正规抗血小板治疗，同时行调脂、降糖等治疗。
1.5统计学方法
采用二元Logistic回归法，以有无出血及二分mRS评分作应变量，以影响出血及预后的因素为自变量，先行单因素分析，对计数资料采用2检验，对每组计量资料行正态性检验，连续变量用t检验，非正态分布的计量资料使用中位数及四分位间距表示，采用Mann-Whitney U检验。对经单因素分析P<0.1的变量，作多因素Logistic回归。所有数据处理及统计分析均使用SPSS 21.0，以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1单因素及多因素回归分析出血影响因素
静脉溶栓治疗后23例患者出现出血转化（12例为出血性梗死HI，6例为实质性出血PH）。表1为两组患者临床基本资料比较，HT患者较非HT患者年龄高、心房颤动发生率高、基线NIHSS评分高、RDW值较大，PI高、Vm增加率低，且HT组患者3个月后的预后不良较非HT组显著增多。以无出血转化患者为参照，表2多因素回归分析HT的独立危险因素结果发现房颤、既往服用阿司匹林病史及基线NIHSS评分是出血转化的独立危险因素。PI高、Vm增加率低证明有出血转化的趋势，还不足以说明是出血转化的独立危险因素。
2.2预后转归的单因素和多因素回归分析
单因素分析临床资料发现预后不良较预后良好的患者年龄大、基线NIHSS评分高、MCV高、TCD指标（PI高而Vm增加率低）、血CO2低。见表3。以预后良好组作为参照，多因素回归分析显示年龄大、基线NIHSS评分高、Vm增加率降低为预后不良的独立危险因素。见表4。
3讨论
ACI是临床最常见的脑血管疾病，据统计中国缺血性卒中年发病人数超过了200万，病死率是发达国家的5倍左右[10]。作为ACI的重要治疗方法，对符合指征的患者行静脉溶栓治疗，已得到确认（Ⅰ级推荐/A级证据）。确定患者溶栓治疗后发生出血的危险因素是衡量风险和收益的重要步骤，准确、有效的评估溶栓患者潜在的出血风险及预后则十分必要。CVR主要是用于评价脑血流动力学的改变，间接反映脑血管储备能力。血管反应性与脑自动调节密切相关，它反映了血管扩张的潜力。有研究显示CVR与ACI患者短期预后有明显的关系，能反映神经功能缺损程度[11]。另外有研究显示脑血管反应性与轻度认知障碍关系密切[12]。但对于CVR与ACI静脉溶栓治疗患者的出血转化研究较为罕见。在我们进行TCD检查时，以静息无处理的状态下患者的MCA血流速度及脑血流量为参考，患者在吸入混合气体后，MCA血流速度及脑血流量均出现不同程度的增加，研究发现发生出血转化患者及预后不良患者均表现出比对照组反应性降低的表现，这种CVR降低可能会导致慢性脑灌注。健康人类的大脑根据需要通过改变毛细血管和小动脉的舒缩来调节脑血流量[13]。脑血管对高碳酸血症的反应性被认为是脑血管适应大脑代谢需求能力的指标[14]。CVR下降致出血风险增加可能机制：CVR下降反映小血管病变，小血管病变是导致微出血的病理基础，微出血意味着出血倾向[15]。也有学者提出患者的血压波动会使小动脉和毛细血管受到压力，造成产生例如内皮损伤、血脑屏障破坏等不良因素[16,17]；另外rt-PA本身也会增加ACI患者的血脑屏障的破坏，导致出血风险的增加。
本研究还通过比较预后良好与预后不良患者的CVR发现，预后良好组吸入气体后Vm增加率改变较大，而预后不良组吸入气体后CVR指标改变轻微，提示CVR改变程度对神经功能缺损严重程度有预测作用。在相关研究中，研究者评估了120例缺血性卒中患者与健康体检者的脑血管反应性指标，结果发现ACI组较正常健康组CVR明显降低，进一步研究发现神经功能缺损程度与脑梗死后3m及6m时的屏气指数（BHI）评分（CVR的一个观察指标）呈正相关[18]。国外研究学者Yonas等人评估了68名有症状的颈动脉狭窄的患者，并在初次检查后每六个月再进行一次随访检查，研究发现患者血管储备显着受损且伴有相对较低的初始血流，并发现BHI可预测个体发生中风几率的高低，CVR的降低与卒中显著相关[19]。这可能与CVR降低导致脑循环障碍及缺血区域供血供氧不平衡有关。Alvarez等人的研究发现在卒中发病24小时内脑血管储备能力对早期神经系统恶化有预测作用，且梗死半球脑血管储备能力降低与卒中恶化显著相关[20]。Maeda等人研究CVR在皮质及、质下梗死及正常人的区别时发现，梗死半球的CVR显著低于未梗死侧，且二者均低于正常人CVR[21]。
综上所述，本研究证实，CVR下降明显是预测溶栓患者预后不良的独立危险因素，与出血转化有强相关性。TCD为无创检查，而对患者CVR的了解能帮助临床医生较好的评估溶栓后出血的风险及预后转归，可以考虑作为急性脑梗患者分诊评估及预后预测的工具。尽管本研究使用卒中登记和经颅多普勒的前瞻性地收集数据，在数据选择上仍可能存在选择偏倚。例如一些患者无法在24小时内接受随访；其次，未设置非溶栓的对照组；本研究还需要更大样本量的前瞻性研究来阐明我们的结果。
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