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摘要：肠道微生物群在维持胃肠道平衡、维持宿主的营养、代谢和免疫稳态中发挥重要作用。微生物群落和宿主之间的稳态和共生关系发生破坏即肠道菌群失调，机体可能出现一系列的自身免疫系统疾病。自身免疫性甲状腺疾病的发生和发展可能会因肠道微生物组成的变化或明显的菌群失调而受到显著影响。桥本氏甲状腺炎是目前最常见的甲状腺自身免疫性疾病，研究其与肠道微生物群相互关系有着重要意义。本文主要对肠道微生物群和桥本氏甲状腺炎之间相互关系进行综述，可能为临床桥本氏甲状腺炎的诊治提供新思路。
关键词：肠道微生物群；肠道菌群失调；桥本氏甲状腺炎
本文引用格式：杜喜风,胡志辉.肠道微生物群与桥本氏甲状腺炎的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(80):153-154.
0引言
微生物群在维持胃肠道平衡中起着关键作用，此外，微生物群的存在可能直接或间接限制病原微生物物种的定植（如：竞争营养物质、抗菌物质的产生或杀死）[1]。肠道微生物群在营养物质的消化和吸收、解毒和维生素合成等方面也发挥着一些关键的代谢功能。此外，微生物群是肠道相关淋巴组织形成的基础，其是淋巴系统的重要组成部分，占整个人体免疫系统超过70%[2]。
肠道微生物群落和宿主之间的稳态和共生关系的破坏，称为肠道菌群失调，即通过一系列环境和宿主等相关因素干扰微生物生态系统，使其超过其抵抗力和恢复能力。可能与病理障碍过多、共生体浓度降低以及微生物多样性失调有关的一些胃肠道和系统性疾病有关，如代谢障碍（肥胖、2型糖尿病）、过敏（哮喘）、炎症性肠病和自身免疫性疾病等。桥本氏甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎，是一种常见的甲状腺自身免疫性疾病，血清学特征为抗甲状腺过氧化物酶（TPO）和甲状腺球蛋白（TG）表达阳性；另外，炎症细胞可浸润甲状腺组织，并导致甲状腺功能紊乱。由于甲状腺滤泡的破坏和纤维替代实质组织，因此，常伴有甲状腺功能减退[3]。有研究表明肠道微生物失调与HT的发生、发展密切相关，本文将对二者之间可能的关系进行综述，以期为桥本氏甲状腺炎的诊治提供一些新策略。
1微生物群对免疫系统的影响
免疫系统的功能取决于对自生共生细菌的耐受性与对有害外部因子免疫应答正确处理之间的平衡。宿主免疫系统与微生物群之间的关系是双向的，即如果宿主的免疫系统对肠道菌群组成的影响至关重要，也表明微生物群落可以直接调节先天性和适应性宿主免疫力[4]。
微生物群也参与B细胞的活化和分化：在菌群失调小鼠小肠内，可以检测到少量产生IgA和IgG1的B细胞，并且这种情况可通过肠道菌群调整而恢复正常[5]。动物单定植的研究[6]表明，某些细菌物种在免疫平衡中具有特殊的作用，例如，由于存在多糖A分子，Th1到Th2失衡被脆弱类杆菌的单定殖所逆转。此外菌群失调小鼠显示小肠中没有Th17的产生，可通过分段丝状细菌（SBF）的存在来恢复；同样，菌群失调小鼠结肠中降低的调节性T细胞（T-Reg）浓度可通过一些梭状芽孢杆菌物种的定殖作用而正常化[7]。
肠道微生物群还可影响先天免疫。微生物群产生的代谢产物在局部和全身的浓度可能影响骨髓中髓室的发育，并影响其分化和功能，这一点在Wed in Thaiss等人[8]的研究中得到了证实。在不同的肠道菌群失调动物模型中，巨噬细胞和树突状细胞以及肠上皮细胞和ILC（先天性淋巴细胞）的细胞毒性和非细胞毒性亚群均显示数量和/或功能的改变[9]。
2桥本氏甲状腺炎的发病机制
甲状腺自身免疫性疾病是最常见的器官特异性自身免疫性疾病，约占世界人口的5%[10]，最常见的是桥本氏甲状腺炎（HT）。虽然尚未完全阐明HT发生的潜在因素，但现在已经确定其病理学来源于易感基因型与内源性和环境性触发因素的相互作用。这些问题在HT的病理生理学中尚未完全阐明，但对患者兄弟姐妹以及单合子和双卵双胞胎的研究支持对疾病发展的相关遗传影响[11]。环境因素包括：碘消耗，某些药物的使用如α-干扰素，锂或免疫检查点阻断分子，以及维生素D缺乏等。在内源性因素中，与性别和维生素D受体基因表达的多态性有关[12]。
有研究[13]表明，甲状腺特异性和免疫调节基因的多态性可能与甲状腺自身免疫性疾病的发病有关。TSH受体和甲状腺球蛋白分子的单核苷酸多态性与HT有关，因为它们可能增加自身抗原性潜能，或由于它们在胸腺水平的表达变化，从而降低对它们的中心耐受性[14]。关于免疫调节基因，除了与呈递抗原以识别CD4+T辅助细胞的特异性HLAII类单倍型相关外，还发现CTLA-4和PTPN-22参与其中[15]。此外，调节性T淋巴细胞介导的外周耐受机制中关键基因IL2A和FOXP3的多态性与HT的发育有关[16]。近年来，还提出了HT发生过程中转录后或翻译后事件的假设：最近的研究主要集中在表观遗传修饰，如DNA的甲基化和组蛋白修饰，以及microRNA的异常表达和长时间非编码RNA[17]。所有这些因素都是基因表达调控的参与者，反过来又参与维持免疫稳态。
3肠道微生物群和甲状腺功能
甲状腺功能与胃肠系统之间的联系早已为人所知：T3被认为是肠粘膜上皮细胞发育和分化的最重要调节因子[18]。临床上，血液中甲状腺激素水平的变化是导致胃肠道症状的因素之一，其可通过观察腺体功能低下的患者会出现过度的胃肠道紊乱来证明[19]。这种效应可能是由于胃肠神经运动功能的改变，即在肠道肌肉组织中收缩的传播速度不同，以及糖胺聚糖的局部渗透可能导致肌肉层水肿[20]。
最近的研究表明甲状腺功能的变化会影响肠道微生物群。比如，2007年进行的一项研究[21]表明，甲状腺功能明显减退的受试者更有可能出现小肠细菌过度生长。这种过量的细菌似乎有助于损害胃肠神经肌肉功能，并导致患者随后出现的胃肠道症状；事实上，通过适当的抗生素抗感染治疗后可致这些症状的改善。另外，即使是甲状腺功能亢进也可能导致出现胃肠道症状，如周等人[22]所述，实时PCR分析表明，与甲状腺功能正常受试者相比，甲亢粪便样本中的双歧杆菌和乳酸杆菌显著减少，肠球菌菌株增加。
4肠道微生物群和桥本氏甲状腺炎
近年来，在患有桥本氏甲状腺炎的患者中，已报道了有关肠道微生物组成的改变。值得注意的是，在HT患者中，已经检测到远端十二指肠肠细胞的超微结构形态学变化；并可通过透射电子显微镜观察到微绒毛厚度的变化和相邻微绒毛之间的间隔增加[23]。在这些患者中，还通过乳果糖/甘露醇试验评估了肠道通透性：与对照组相比，这类患者已出现肠漏情况。由于肠道通透性的增加，毒素、抗原或细菌代谢物等有害物质从肠道进入血流，从而促进了桥本氏甲状腺炎等自身免疫性疾病的发生发展[24]。
最近的两篇论文评估了受桥本氏甲状腺炎影响的患者粪便样本中的微生物群组成。第一项研究描述了29名患有HT和12名健康受试者的明显甲状腺功能减退患者的粪便微生物群体的定性和定量特征[25]。第二项研究检测了患有桥本氏甲状腺炎的甲状腺功能正常患者的肠道微生物群特征[26]。两项研究都描述了HT患者的肠道菌群失调。
5小结
迄今为止，还没有研究表明肠道微生物群与HT之间存在直接联系。在未来的研究中，分析不同甲状腺素浓度下的肠道微生物群可以更好地了解疾病不同阶段肠道微生物群的变化。进一步对肠道微生物群与HT之间关系的研究，可为疾病的发病机制以及预防和治疗提供新的方向。
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