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摘要：甲状腺功能亢进症患者常伴有不同程度的糖代谢紊乱和胰岛 β 细胞功能异常，可表现为糖耐量异常, 甚至引起继发性糖尿病， 严重者可出现糖尿病酮症及高渗性昏迷等并发症，治疗后，甲状腺功能恢复正常，糖代谢紊乱可以不同程度的缓解甚至改善。
关键词：甲状腺功能亢进症；胰岛素抵抗；糖代谢紊乱
本文引用格式：熊健哲 , 王敏哲 . 甲状腺功能亢进症糖代谢紊乱机制的研究进展 [J]. 世界最新医学信息文摘,2018,18(72):132-134.
0引言
甲状腺功能亢进症（Hyperthyroidism，甲亢 ) 是一种自身免疫性疾病，以循环中甲状腺激素水平增加为特征，其表现为体内高水平甲状腺激素所致的各种临床症状和体征。研究表明 [1]，部分甲亢患者会伴随糖耐量减低，部分患者会呈现出高胰岛素与高血糖并存的现象，更有甚者，会继发糖尿病的出现。现对甲亢患者糖代谢紊乱的特点以及胰岛素抵抗的机制作一综述。
1甲亢患者糖代谢紊乱的特点及相关因素
1.1口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 的特点
甲亢患者的 OGTT 试验结果显示：空腹血糖在通常情况下可以正常，也可以不同程度的增高，但是行 OGTT 试验后 [2]，血糖浓度在三十分钟时达到最高水平，并且一小时和二小时的血糖值也高于正常值，治疗后，甲状腺功能和血糖水平会恢复到正常 [3]。
1.2与年龄密切相关
年龄增加后，餐后血糖水平会有一定的提高 [4]，这种趋势在甲亢患者中更加明显，老年患者空腹及餐后血糖峰值显著高于健康老年人，据此也可以判断出此类患者出现血糖代谢紊乱的可能性更高。
1.3与性别密切相关
女性出现甲亢的可能性更高，而甲亢合并糖代谢紊乱发病率则不存在男女差异，这从侧面说明了男性甲亢患者相比于女性患者而言，糖代谢紊乱的情况更易出现。
1.4与甲亢的病程密切相关
Casla[5] 等所做的动物研究结果表明，患病时间长的小鼠其血糖明显高于患病时间短的小鼠。这种现象在人类中也会出现，甲亢病程长的患者其 OGTT 异常的现象明显多于病程短的患者。
1.5与遗传因素有密切相关
甲亢与 1 型糖尿病的关系较为密切。研究结果表明甲亢与人类白细胞抗原存在一定的相关性 [6]，而 DR3 则和糖尿病有关 [7]，所以 DR3 可能是两者的共同遗传因素。
1.6与体重指数密切相关
Gonzalo[8] 选择了甲亢患者做了相关研究，结果表明超重甲亢组对应的血糖曲线下面积明显高于正常组，据此可以判断出肥胖提高了胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）的可能性 [9]，肥胖是糖代谢紊乱的影响因素之一。
1.7与糖尿病家族史密切相关
有遗传病史的患者，出现糖代谢紊乱的概率也明显提高 [10]， 相关研究结果表明 [11]，胰岛素依赖型糖尿病 (IDDM) 的患者一般也会出现甲状腺疾病，这可能和两种疾病的基因有关。
2甲亢时胰岛素抵抗可能机制
胰岛素抵抗是一种常见的机体应激反应，而甲亢患者一般存在一定不良代谢的情况，且胰岛素敏感性也会出现
明显的变化，甲亢患者高血糖的发生率也较正常人高 [12]。
Dimitriadis[13] 所做的研究结果发现，甲亢患者在胰岛素抵抗情况下，机体对葡萄糖的吸利用水平会降低，使的部分的胰岛素无法发挥原本的作用进而引发糖代谢紊乱的出现。
2.1胰岛素拮抗激素增加
Tosi[14] 研究发现甲亢患者生长激素表达水平都有一定的增加，且和糖耐量存在一定关系，Daza[15] 研究发现，患有甲减的小鼠其 α1 肾上腺素会通过影响呼吸系统、内分泌系统从而引起各系统功能的下降，而钙离子可在一定的离子通道作用下导致金属离子的流动速度降低，这些因素在某种程度上都会通过增加胰岛素拮抗激素的增加而影响糖代谢。
2.2游离脂肪酸增多，葡萄糖代谢受到影响
Gasinska[16] 所做的研究结果表明，和健康者相比，甲亢患者体内的游离脂肪酸水平大幅度的提高，这可能是这类患者机体利用葡萄糖的水平降低，进行一定的治疗后，其急性期胰岛素分泌水平会有一定的降低，而葡萄糖利用水平正常的甲亢患者治疗前后相应的胰岛素分泌量没有变化，究其原因可能是游离脂肪酸抑制了外周组织利用葡萄糖的水平 [17，18]。
Fryer[18] 研究结果表明，和正常组相比，甲亢小鼠相应的脂解率明显提高，T3 会影响胰岛素的抗脂解作用，而在其中游离脂肪酸也发挥了一定作用。
2.3甲亢患者 IGFBP-1 水平升高，结合蛋白 -1（IGF-1） 水平下降Jenkin[20] 等所做的研究结果表明，甲亢患者中 IR 现象很普遍，且发生率明显高于健康者，这是因为 IGF-1 与 OGTT、IVGTT 相关联，IGF-1 的减少会加重胰岛素拮抗 [21]，此外，甲亢患者 IGF-1 活性降低，更易加重胰岛素拮抗。
2.4胰岛素及胰岛素受体抗体
甲亢属于一类常见的自身免疫性疾病，其发生的影响机理很复杂，和遗传存在一定的相关性，甲状腺会产生针对甲状腺和其他内分泌器官的抗体 [22]，而一些相容性抗原的表达水平异常在其发病过程中也起着一定作用。
2.5胰岛素受体的改变
一般情况下，胰岛素受体是稳定的，而进食之后血糖水平升高，胰岛素受体的稳定性就受到了影响，甲亢患者相对于正常人而言，进食后胰岛素受体数量非但没有上升，反而较正常值有所下降，并且还存在着胰岛素受体表达方面的缺陷 [23]。Casla[24] 在进行此方面的研究时，对比了病情严重性不同小鼠的脂肪细胞胰岛素受体的数量，结果发现病程短的小鼠胰岛素受体的数目明显增加，且相应活性也明显提高， 其原因可能是甲亢时胰岛素拮抗引发造成的。
2.6胰岛素受体后缺陷
胰岛素与受体结合后会引发各种反应 [25]，比如糖转运系统本身的活性明显的降低，血糖的转运受到影响，严重情况下还会引发细胞酶缺陷。Shen[26] 等人通过对患者行糖耐量相关性实验发现患者外周胰岛素活性降低，从而导致葡萄糖的利用减少。
3甲亢时糖代谢紊乱的可能机制
3.1甲亢时食量明显的提高，肠道对葡萄糖的吸收水平提高
甲亢患者的主要症状表现为易饥、多食，这和其代谢水平提高有关，此外此类患者进食后其血糖水平明显提高，其原因为 [23]，游离三碘甲状腺原氨酸（Free triiodothyronine，FT3） 可 促 进 D- 葡 萄 糖 的 吸 收，游 离 甲 状 腺 素（Free thyroxine，FT4）促进了肠道对葡萄糖吸收，而且其肠道中磷酸激酶活性也有一定的提升，血糖的升高加快了胰岛素的分解作用，而机体的需求则又刺激着胰岛素的分泌 [28]。
3.2甲亢状况下内生葡萄糖增多
研究表明，葡萄糖异生途径相关的前体主要为乳酸、甘油等。甲亢时，体内的代谢增加，乳酸的释放也会明显增多， 其他前体的浓度也会随之增加，糖原异生的增加进而使得血糖升高。Moller[29] 对此方面进行研究时，对比了此类患者进食前后和健康者的情况，而得出如上结论，他通过研究发现， 当患者进行积极治疗后，甲亢引起高代谢状态也会随之消除，Bech[30] 所做的研究结果也表明这类患者体内的糖异生会高于正常人。
3.3甲亢时糖原分解增加
甲亢患者的代谢水平升高，糖原分解酶的活性也相应提高，且对糖原的合成起到抑制作用，从而导致血糖升高。
Kudlska[31] 通过研究甲亢小鼠肌肉的糖原含量发现，相比于正常小鼠，甲亢小鼠肌肉的糖原含量明显降低。Chenizon[32] 通过观察甲亢小鼠体内的乳糖、1，6- 二磷酸果糖、三磷酸腺苷的浓度，从而发现甲亢小鼠通过变构调节加速糖酵解促使血糖升高。
3.4患者的肝葡萄糖输出量明显提升
Laville M[33] 等人研究发现，正常人肝糖原的输出受胰岛素的调控，而过多的甲状腺素（Thyroxine，TH）会抑制胰岛素的调控过程，增加葡萄糖的产生及利用。Mokuno[34] 研究发现甲状腺素可影响葡萄糖转运体 -2(GLUT-2)mRNA 的表达而提高血糖水平。Weinstein[35] 也通过测定 GLUT-2 浓度及其mRNA 含量、血糖浓度发现甲亢患者存在糖代谢异常的现象。
3.5外周组织利用葡萄糖减少
葡萄糖是体内最主要的能量来源，其在进入细胞时要用到转运蛋白，其中转运蛋白 GLUT-4 在平常不发挥转运功能，在激活后则会转运蛋白，减少葡萄糖的吸收，导致血糖水平提高 [36]。Voldstedlund[37] 在进行此方面研究时，对比分析了活体甲亢小鼠受到胰岛素刺激和离体胰岛素刺激后的转运蛋白 GLUT-4 的表达水平，结果表明其外周组织利用葡萄糖在一定程度上降低，血糖水平则会提高。游离脂肪酸（Free Fat Acid，FFA）也可以起到一定释放能量的作用，其会对甲亢患者的糖代谢产生一定的影响。Gasinska[38] 等人研究发现FFA 增高可以抑制胰岛素的分泌。Dimitriadisl[39] 等人则认为甲亢患者相较于正常人而言，体内的各类组织均存在着胰岛素抵抗的现象。
3.6葡萄糖调节激素出现了异常
葡萄糖调节激素和体内激素存在一定相关性，而儿茶酚胺和胰岛素对其影响最为显著，而 TH 对胰岛素的降解起到了促进作用。TH 对生长激素 (Somatropin，GH) 的调控同样起着不可或缺的作用，TH 可以通过 GH 抑制肌细胞的磷酸化过程加强葡萄糖异生，从而升高血糖 [40]。Tosi[14] 通过测定甲亢患者与正常人 OGTT 各段的 GH 水平发现，甲亢患者体内的 GH 水平不同程度的高于正常人，并进而影响了葡萄糖的利用水平。
Kondo[41] 通过钳夹实验发现甲亢患者的胰升糖素明显高于正常人，且胰升糖素通过影响肝糖原的分解从而升高血糖。Moghetii[42] 发现甲亢患者注射胰岛素相较于正常人而言更易导致低血糖的出现，且低血糖状况下，胰升糖素表达量会明显的提高，这也说明此类患者高胰升糖素血症普遍存在。
4甲亢时胰岛 β 细胞功能损害
Wu[43] 通过对甲状腺疾病的患者治疗前后的胰岛素前体进行测定，发现 β 细胞功能与甲状腺功能密不可分。
4.1细胞凋亡加速导致胰岛素分泌减少
近来年，人们在胰腺 β 细胞凋亡研究过程中发现，高浓度的 TH 并不是通过改变胰腺细胞的免疫形态，而是通过核受体结合影响相关基因的转录，从而诱导 β 细胞和胰腺导管细胞的凋亡 [44]，这也是甲亢患者易并发糖代谢异常主要原因之一。
4.2细胞功能异常导致胰岛素分泌减少
受到刺激物刺激导致胰岛素释放和其他多肽分泌的能力为胰岛 β 细胞的功能，甲亢患者合并有糖代谢异常的主要原因是胰岛 β 细胞功能是否正常 [45]，Houssay[46] 通过对切除部分胰腺组织的动物研究发现，保留 25% 以上胰腺组织的动物，胰岛 β 细胞功能可恢复正常，但是在一定程度上还是存在着部分损伤，Yki- Jarvinen[47] 等人通过研究发现，高浓度的 TH 会引起血糖升高，而高血糖则是引起胰岛 β 细胞功能损伤的重要因素。
5小结
总而言之，甲亢与糖代谢紊乱有着密不可分的关系，在日常诊治甲亢患者时，应积极监测血糖波动趋势，关注患者的糖代谢情况，从源头上控制相关并发症的出现。
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