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摘要：银屑病是一种需要较长时间治疗的慢性疾病。因此，了解任何治疗方式随时间推移的安全性和人体的耐受性是至关重要的。目前用于治疗银屑病的生物靶向制剂参与银屑病的发病机制中。单克隆抗体tildrakizumab，guselkumab和risankizumab靶向对白细胞介素（IL）-23特异的p19亚基。
本文回顾了关于这些IL-23p19在银屑病患者中的安全性与其他目前可用的生物疗法。通过对比显示，对于中度至重度银屑病患者，tildrakizumab，guselkumab和risankizumab具有良好的风险-效益特征。在迄今为止公布的数据中没有观察到任何关于IL-23p19的安全性问题。在一些研究中显示，与这些药物相关的最常报告的不良事件是上呼吸道感染。严重感染、恶性肿瘤或心血管不良事件发生率没有增加，也没有数据表明机会性感染风险升高、活动性结核病或潜伏性结核感染再次激活、粘膜皮肤感染、炎症性肠病引发或恶化、脱髓鞘紊乱或自杀倾向。选择性靶向IL-23p19可以帮助避免与生物制剂相关的不良事件与其他作用机制。来自长期延伸研究和患者登记的数据将进一步确定IL-23p19抑制剂在常规实践中用于治疗中度至重度银屑病的安全性。
关键词：银屑病；安全性；白细胞介素-23 guselkumab；tildrakizumab risankizumab
本文引用格式：孙建林.选择性IL-23p19抑制剂治疗银屑病的安全性[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(52):70-71.
0引言
银屑病是一种慢性T细胞介导的炎症性皮肤病，估计影响全世界1亿多人，其中大约20％患有中度至重度疾病[1,2]。银屑病的发病机制很复杂，然而，有充分证据表明白细胞介素（IL）-23/IL-17免疫轴是银屑病炎症的关键驱动因素[3]。在过去的二十年中，中度至重度银屑病的生物治疗的出现改变了疾病治疗的模式。现在有多种生物疗法，或者在疾病的后期阶段，针对不同的炎症细胞因子的拮抗剂。这些包括肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂，IL-17抑制剂，IL-12/23p40抑制剂和靶向对IL-23特异的p19亚基的单克隆抗体。
银屑病是一种慢性疾病，通常需要长时间持续治疗。因此，任何治疗的长期安全性和耐受性是至关重要的。用于治疗银屑病的早期生物制剂通常诱导非特异性免疫抑制，包括靶向T细胞活化和迁移的药物（efalizumab和alefacept，两者现已被撤销）和抗-TNF药物，其靶向涉及大多数炎症的关键细胞因子和身体的感染过程[4]。
TNF拮抗剂与银屑病患者严重细菌、病毒和真菌感染的风险增加有关，包括活动性肺结核和潜伏性结核感染的再激活。长期暴露于TNF拮抗剂的恶性肿瘤风险数据相互矛盾，但一些研究和最近的登记数据显示潜在的风险增加[5]。在用TNF拮抗剂治疗期间也报道了罕见的脱髓鞘疾病新发或恶化的病例。
随着对银屑病机制的了解越来越多，已经有了更有针对性的治疗方法，进一步提高了治疗的安全性和耐受性。目前有三种针对IL-17细胞因子途径的药物;secukinumab和ixekizumab对IL-17 A具有特异性，而brodalumab针对IL-17受体。IL-17抑制剂在银屑病患者中显示出的安全性更加明显[6]。
然而，治疗期间报告念珠菌感染风险增加、既往炎症性肠病恶化、新发溃疡性结肠炎和克罗恩病很少见[7]。观察到的念珠菌感染增加并不出乎意料，因为已知IL-17在宿主防御酵母和真菌中发挥关键作用[8]。就炎症性肠病而言，阻断IL-17信号传导可能会干扰IL-17A的保护功能。现在有几种靶向IL-23细胞因子途径的药剂。IL-23是由两个亚基组成的异二聚体：p40，和IL-12共有的p19。来自长期临床试验和大型安全性登记的数据显示，IL-12/23p40抑制剂ustekinumab在银屑病患者中具有良好的耐受性[9]。
然而，另一种抗-IL-12/23p40药物briakinumab在临床试验中显示出可能主要增加心血管不良事件（MACE）、感染和恶性肿瘤的风险，并且在批准前停止了生产[10]。此外，有证据表明阻断IL-12可能在治疗银屑病患者方面起反作用：缺乏IL-12信号成分的小鼠比野生型动物更容易发生牛皮癣[11]和IL-12对恶性肿瘤和感染具有保护作用[12]。然而，IL-12/23抑制剂的临床研究尚未检测到这些安全事件的信号。由于给药、药代动力学、抗体结合位点和亲和力、靶向相同细胞因子的药剂之间可能存在安全性差异。
选择性靶向IL-23p19可以避免与具有其他作用机制的生物制剂相关的不良事件。在这里，我们回顾了关于银屑病患者中IL-23p19抑制剂guselkumab，tildrakizumab和risankizumab安全性的公开数据，重点关注IL-23p19抑制剂guselkumab，tildrakizumab和risankizumab在银屑病患者中的安全性及不良事件的发生频率。另外一种IL-23p19抑制剂mirikizumab正在开发中，但临床试验数据尚未公布。
1临床试验的安全性数据
通过对文献的研究的结果显示，对于guselkumab，tildrakizumab和risankizumab，成人中重度银屑病患者的安全性和耐受性良好[13]。在临床试验研究并没有发现任何可用的IL-23p19抑制剂的主要安全性问题[14]。这些研究的主要排除标准通常包括过去5年内的任何恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌除外），活动或未治疗的潜伏性结核病以及人类免疫缺陷，乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染阳性,妇女不能怀孕，而有生育能力的妇女必须实行禁欲或使用医学上接受的避孕方法等。
1.1Guselkumab
在已经报道了guselkumab在成人中重度银屑病患者中几项试验的结果：患者随机分为guselkumab（第0周和第4周100 mg，然后每8周一次），阿达木单抗（第0周80 mg，第1周40 mg，然后每2周40 mg）或安慰剂（第0周，第4周和第12周，然后是第16周和第20周的guselkumab，然后是每8周一次）[15]。通过分析各组不良事件和感染率,最常见的不良事件是鼻咽炎，头痛和上呼吸道感染，并且由于不良事件导致少数患者（≤4％）停止治疗。严重感染和念珠菌病的发病率较低且两组之间具有可比性，并且未报道关于炎症性肠病的不良事件。所有组的恶性肿瘤和MACE发生率均较低（研究期间<1％）。
1.2Tildrakizumab
对关于tildrakizumab治疗银屑病的文献进行研究显示：将772名成年患者被随机分配（2:2:1）至tildrakizumab 200mg，tildrakizumab100mg或安慰剂组中[16]。所有治疗组和对照组的不良事件发生率相似，鼻咽炎是最常见的不良事件。念珠菌皮肤感染和口腔念珠菌病很少发生，并且没有报道炎症性肠病新发病或恶化的病例。严重感染，恶性肿瘤和MACE的发病率较低且各组相似（任何组均≤1％）。该研究显示，tildrakizumab对于的长期治疗（>64周）中度至重度银屑病患者具有良好的耐受性。
1.3Ustekinumab
在一项关于利妥昔单抗与ustekinumab的试验结果显示：将成人患者随机分组（3:1:1）接受利妥昔单抗150 mg，ustekinumab 45mg或90mg或安慰剂。在安慰剂对照期（第0-16周）和长期随访（第16-52周）期间，所有组的不良事件发生率相似。在研究期间，所有组的不良事件停药率均较低且相似。在两项研究中，与安慰剂相比，接受ustekinumab的患者更容易报告感染，最常见的不良事件是上呼吸道感染。严重感染率较低（安慰剂≤1％，ustekinumab≤3％）。没有报告临床相关的机会性感染，也没有关于念珠菌感染或炎症性肠病新发作/恶化的报道。恶性肿瘤和MACE的发病率较低（均≤1％）[17]。
2目前IL-23p19抑制剂的劣势
目前还没有关于IL-23p19抑制剂在常规实践环境中安全性的真实数据。大数据对于识别在更广泛和更长期的临床使用期间出现的安全信号是重要的。例如，尽管在ustekinumab研究中记录了三种可能的MACE事件[18]，但在长期随访或登记数据中并未出现。虽然很大比例的银屑病患者是具有育龄潜力的女性，但只有有限的数据可用于怀孕期间生物制剂的安全性。文献中少有关于IL-23p19抑制剂治疗期间怀孕的报告。
同样，用ustekinumab治疗的患有贫血症的孕妇的数据尚未发现任何安全问题[19]。在成人患者中，未发现用ustekinumab长期（≥3年）治疗会损害对肺炎球菌或破伤风疫苗的免疫反应，但在用IL-23p19抑制剂治疗期间没有关于疫苗反应的数据。然而，建议患者在开始治疗前接受所有年龄适当的免疫接种，患者在接受ustekinumab，guselkumab或tildrakizumab治疗时不应接种活疫苗。生物疗法越来越多地用于治疗中度至重度银屑病。
尽管目前正在对青少年的guselkumab进行研究，但尚未提供IL-23p19抑制剂在儿童患者安全性的数据[20]。Ustekinumab已被批准用于治疗12岁或以上的青少年中度至重度斑块状银屑病,安全性与成人相似，鼻咽炎是最常见的不良事件。
3结论
现有数据显示IL-23p19药物在患有中度至重度银屑病的成人中具有可接受的安全性。IL-23p19抑制剂治疗期间最常报告的不良事件是上呼吸道感染。严重感染、恶性肿瘤或MACE的发生率非常低，与安慰剂或有效比较物相当。重要的是，在临床试验期间，很少有患者停止使用IL-23p19抑制剂治疗。由于没有发生机会性感染、结核病、粘膜皮肤念珠菌感染、炎症性肠病或脱髓鞘潜在恶化的风险升高的信号。迄今观察到的疾病，还需要来大量的研究数据，以充分确定这些药物在常规实践中用于治疗中度至重度银屑病的安全性。
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