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摘要：二尖瓣关闭不全是常见的心脏瓣膜疾病，二尖瓣关闭不全会引起二尖瓣反流症状，引起心脏一系列病变，一经确诊应及时治疗，手术被认为是二尖瓣关闭不全的标准治疗方式，但传统的外科手术风险高，术后并发症发生率高，不适合高危和老年患者。随着现代医疗技术的发展，人们研究出一系列经导管介入治疗二尖瓣关闭不全的装置并逐渐应用于临床。本文就经导管介入二尖瓣关闭不全的现状与发展作一综述。
关键词：二尖瓣关闭不全；介入治疗；“缘对缘”瓣膜修复术；瓣膜修复；心室-瓣环重构
本文引用格式：梁先柱,王海永.经导管介入治疗二尖瓣关闭不全的现状[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(52):75-76,79.
0引言
二尖瓣关闭不全分为功能性和器质性2类：功能性二尖瓣关闭不全是指二尖瓣各部分本身无明显病变，而是由于左心室扩张导致二尖瓣环相应扩大造成的二尖瓣瓣叶不能紧密对合而出现的关闭不全；器质性关闭不全常见于由风湿性疾病、退行性病变、感染性疾病等引起的瓣膜增厚粘连、钙化、穿孔及二尖瓣的腱索或乳头肌异常等导致的二尖瓣关闭不全。
美国的一项研究显示，人群轻、中、中重及重度二尖瓣关闭不全的患病率分别为19.2%、1.6%、0.3%及0.2%[1]。在美国有超过200万人患有二尖瓣关闭不全，有心力衰竭症状的重度器质性二尖瓣关闭不全患者年病死率约6%[2]。虽然目前我国还没有权威性的流行病学调查数据，但我国二尖瓣关闭不全患者的数量之庞大是毋庸置疑的。
药物保守治疗只能改善左心功能衰竭的症状，但不能改变疾病的进程，外科手术是被证实为治疗二尖瓣关闭不全的标准治疗方法，但传统的外科手术风险较高，限制了其临床应用，当前，在美国和欧洲具有手术指征的二尖瓣病变患者分别只有44.3%和46.5%的患者接受外科手术治疗[3-4]。
传统外科手术治疗有1%~5%的病死率和10%~20%的并发症，并发症包括：脑血管意外、再次手术、多种器官功能衰竭等[5]。合并左心功能不全的老年患者中病死率以及并发症发生率更高，年龄大于80岁的患者手术后病死率更是高达17%以及高达33%的并发症发生率[6]。年龄和并发症成为手术患者生存率的最大影响因素。
近十几年来，随着医疗技术的进步，人们相继研究出一系列经导管介入治疗二尖瓣关闭不全的方法，经导管介入治疗能有效改善二尖瓣反流的症状，逆转二尖瓣关闭不全的疾病进程，已有报道过经导管介入治疗二尖瓣关闭不全的疗效持续12年[7]。经导管介入治疗二尖瓣关闭不全相对于传统外科手术而言具有以下优点：创伤小、并发症少、死亡率低、术后恢复快、中期治疗效果与传统手术无明显差异；更适合用于治疗重症二尖瓣关闭不全患者、老年患者、合并多种基础疾病而不能耐受外科手术的患者。
1经导管介入二尖瓣“缘对缘”修复术
1.1MitraClip（经导管介入二尖瓣钳夹术）
外科二尖瓣修复术中“缘对缘”修复技术简单而独特，由意大利外科医生Otavio Alfieri在20世纪90年代首创。手术将二尖瓣前叶中部与后叶中部缝合起来，形成一个有双口的瓣膜。这一修复术有助于瓣叶闭合，可消除局部瓣叶过度运动，使二尖瓣在收缩期由大的单孔变成小的双孔，从而减少二尖瓣反流。缘对缘手术简单有效，在功能性和器质性二尖瓣管部不全患者中均被证实行之有效。
术后随访结果显示该手术效果良好[8]。Mitra Clip技术是在外科缘对缘二尖瓣修复技术的启发下改良而来的，它使用一个特定的二尖瓣夹合器，经股静脉进入、穿刺房间隔、进入左心房及左心室，在三维食道超声或X线的定位引导下，释放二尖瓣夹合器，使其达到外科“缘对缘”修复术的手术效果。
Mitra Clip技术相对于传统的外科手术有显著的优势，Mitra Clip技术具有创伤小、不需体外循环、术后恢复快等特点，许多高危患者均能耐受。Mitra Clip术后2~3天患者可以恢复出院，一周后的正常活动。2003年完成了第一例使用Mitra Clip系统的经皮介入二尖瓣修复术[9]。2008年3月Mitra Clip通过欧洲CE认证，并在欧洲、土耳其、以色列和澳大利亚陆续上市应用于临床，2013年在美国获得FDA批准可用于手术治疗有严重原发性退化症状的二尖瓣高风险的患者。
Mitra Clip系统通过研究的证据最主要来源于EVEREST系列的研究，通过EVEREST 1和EVEREST 2的研究证实：该手术有确切的疗效，急性手术（出院前二尖瓣反流≤2级）成功率在70%~80%，大部分患者纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级获得改善，左心室出现逆重构。特别要强调的是，该手术具有很高的安全性，并发症发生率较低，主要并发症有：（1）房间隔穿刺相关并发症（心包压塞），发生率约3.0%；（2）局部出血，需要输血2 U以上的出血发生率在3.7%~13.0%；（3）术后需要长时间的机械通气（2.0%），由于手术使用全身麻醉，某些患者心肺功能较差，术后需要较长时间的机械通气；（4）二尖瓣夹合器脱落引起血栓，至今尚未有二尖瓣夹合器脱落的报道[10-11]。
1.2Mitra-Spacer
是一个占位封堵器装置，通过经股静脉-房间隔途径或者经心尖途径穿刺，将占位封堵器固定在左室心尖部位，气球样的封堵器和二尖瓣结合后，固定在左室流入道上使反流减少。早期少量患者的实验表明可以将反流降至1~2度[12]，目前仍处于临床前研究阶段。
2经导管介入二尖瓣瓣环成形术
二尖瓣环成形术是外科手术治疗二尖瓣关闭不全的重要手术方式，在功能性二尖瓣关闭不全患者中，由于左心室扩大导致二尖瓣相对关闭不全，此类患者往往不合并二尖瓣瓣膜病变，二尖瓣瓣环成形术是其最主要的手术方式。此术式主要通过植入环状物体缩小二尖瓣环口，达到治疗二尖瓣关闭不全的目的，减少二尖瓣反流。经导管介入二尖瓣成形术采用类似的原理，但相对外科手术而言，经导管介入二尖瓣成形术有创伤小、不需体外循环、术后并发症少、术后恢复快等优势，但也有其劣势，如心肌梗死和冠状静脉窦破裂等不良事件发生率较高。手术治疗效果不佳可能与个人解剖变异、冠状静脉窦的相对位置、重塑之后的功能有关系[13]。
此项技术操作复杂、精细，要求术者熟练掌握心腔内的具体空间解剖结构才能进行精细操作，同时高度依赖于高清晰的、实时的、立体的影像信息，在影像技术取得突破前，该技术面临很大障碍。分为经导管介入直接二尖瓣环成形术和经导管介入间接二尖瓣环成形术。
2.1经导管介入间接二尖瓣环成形术
以冠状静脉窦作为植入途径，因为在解剖上冠状静脉窦位于二尖瓣后叶水平并包绕2/3~3/4瓣环周长，通过冠状静脉窦途径植入设备可以有效缩小二尖瓣瓣口，达到减少二尖瓣反流的目的[14]。
Carillon装置被永久的锚定在冠状动脉窦内，具有收紧装置，可以牵引二尖瓣瓣环收缩。研究发现，成功置入此装置的48例患者中有30例（62.5%）反流得到明显改善[15]，该装置在2011年获得CE认证并在欧洲成功上市，该装备目前仅应用在某些商业用途以及被一些前瞻性研究评估。
2.2经导管介入直接二尖瓣成形术
Mitralign装置是将指引导管置于二尖瓣后叶的瓣叶中部，通过导丝穿刺二尖瓣瓣环到达左心房，并送入由细绳连接的两个固定垫子，通过收紧垫子之间的细绳可以将二尖瓣瓣环周长缩短，达到缩小二尖瓣口的目的，有研究表明术后二尖瓣环内径可减少8 mm[16]。Cardioband装置能够进行经导管二尖瓣关闭不全修复，从而避免开放性手术和使用心脏体外循环机。
装置一旦锚定，会使内径缩小约30%[17]。意大利米兰于2013年第一个尝试该疗法，目前大范围多中心的实验正在进行过程中。
Quantum Cor装置目前仍在临床前试验阶段，它尝试通过热量使二尖瓣瓣环产生瘢痕收缩，达到减少二尖瓣反流的目的，但因产生的瘢痕组织难以控制，可能达不到预期的治疗效果，故目前仍未有应用于临床[18]。
3经导管介入二尖瓣人工腱索植入术
经导管介入二尖瓣腱索植入术的原理是将人工腱索经心尖途径或经股静脉-房间隔途径送入左心室，一端连接左心室心肌，另一端连接二尖瓣，通过调节腱索长度达到治疗二尖瓣关闭不全的疗效，减少二尖瓣反流程度。目前在研究中的装置包括经心尖途径的Mitra Flex装置和Neo Chord装置(Neochord，Inc.,Min-netonka，Minnesota)。这些装置可能引起残余二尖瓣反流、二尖瓣活动受限或者心室内血栓，此外，操作难度也较大。
3.1Mitra Flex
该装置将尝试在胸腔镜辅助下，经心尖途径植入新的人工腱索，增强二尖瓣的功能，从而达到治疗二尖瓣关闭不全的目的[19]，目前仍处于临床前研究阶段。
3.2Neochord（Neochord DS1000）
该装置已获得欧洲CE认证，采用经心尖途径在二维或三维超声心电图的引导下将人工腱索锚定在心脏壁的乳头肌与二尖瓣小叶之间的位置，通过可调节的腱索长度改善二尖瓣关闭不全的程度，从而减少二尖瓣的反流[20]。其临床可行性和安全性已经被证实，目前正处于注册上市状态。
4心室-瓣环重构术
在冠心病或扩张型心肌病等病因导致的功能性二尖瓣关闭不全患者中，由于左心室增大而引起的二尖瓣相对关闭不全，心室-瓣环重构术可以缩短二尖瓣瓣环前壁至后壁的距离并且加固二尖瓣瓣下结构，以达到更完全、更长久的减少二尖瓣反流的疗效。
Mardil-BACE装置经切口将一个外部紧张装置置入在房室沟处，然后膨胀和调整紧张装置高度和膨胀度达到减少二尖瓣反流的最佳疗效；这个装备已经在15个患者中得到了验证[19]。
5经导管介入二尖瓣置换术
5.1Cardi AQ
由自膨式的、环形的、无需使用径向力或腱索来固定镍合金支架及牛心包材质的三片瓣叶组成。该装置可经股静脉-房间隔途径或经心尖途径置入。动物试验成功地评估了Cardi AQ的可行性与安全性[21]。2012年在丹麦完成第一例人体经导管介入二尖瓣置换术，该患者为二尖瓣重度关闭不全，经评估无法进行外科手术及Mitra Clip治疗，经穿刺房间隔途径准确、稳定地置入Cardi AQ瓣膜，术后24 h患者未发生不良事件。
然而遗憾的是尽管瓣膜功能良好，该患者3天后死于多器官衰竭[22]。2015年，Sondergaard等对三位二尖瓣重度关闭不全伴心功能IV级（NYHA）的外科手术高危患者实施经导管CardiAQ置入，入组的两位患者左心室射血分数小于40%，另一位患者射血分数尚可。结果显示3例患者全部成功准确地置入了CardiAQ装置，置入后二尖瓣反流立刻缓解。两位患者术后恢复良好出院，术后1 d、30 d、60 d的经食道超声心动图提示瓣膜功能良好，另一位患者术后第9d时死于肺部感染[23]。有学者认为经导管介入二尖瓣置换术对于高风险患者是有效的、可行的。
5.2Edwards FORTIS
该装置由Edwards Lifesciences公司研发，以自膨胀式的镍钛记忆合金为支架的三张牛心包生物瓣膜以及锚定系统组成。Edwards Lifesciences公司于2014年6月发布声明称St.Thomas hospital的心脏小组首次成功完成了3例经导管介入FORTIS瓣膜的人体置入，三例均为合并多种危险因素的重度缺血性二尖瓣关闭不全患者（左心室射血分数25%~30%），均丧失外科手术机会。
3例均是通过经心尖途径完成，并全部成功置入准确位置，无一例出现严重并发症。出院时查心脏超声心动图显示二尖瓣反流明显改善，1例患者二尖瓣反流完全消失，所有患者二尖瓣跨瓣压≤4 mmHg；术后随访证实经导管介入FORTIS瓣膜疗效满意[24]。
5.3Tiara
基于支架的牛心包自膨胀瓣膜，有分别钩挂于前后二尖瓣和腱索处的前后锚定装置，瓣膜的心房部分专门模仿二尖瓣鞍状的自然结构设计成“D”形，可有效防止左心室流出道梗阻，瓣膜心室面部分边缘设计“裙边”有效防止瓣周漏，独特的D形设计是避免左心室流出道梗阻的潜在机制[25]。
2014年在加拿大首先完成了Tiara瓣膜的人体置入试验，两例均为严重的功能性二尖瓣关闭不全患者，左心室功能差，外科评估认为为高危患者，不能耐受外科手术。经心尖途径置入Tiara瓣膜后，二尖瓣反流即刻纠正，左心室射血分数提高，整个过程无需其他生命辅助设备支持，未出现手术相关并发症[26]。
6结语
经导管介入治疗二尖瓣关闭不全相对与传统外科手术而言，具有创伤小，不需要体外循环、手术并发症少、手术安全性高、术后恢复快等优势，特别适合老年患者及有高危风险的而不能耐受传统外科手术的患者。经皮治疗二尖瓣关闭不全操作难度大、装置精度要求高。目前仍有个别装置的疗效和传统外科手术相比仍有不足，但随着技术的进步和研究的进展，在不久的将来经导管介入治疗二尖瓣关闭不全将成为最主要的治疗方式。
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