SCI论文（www.lunwensci.com）:
摘要：房颤的发生率随着年龄的增长逐渐增加，房颤患者的脑卒中发生率明显增加。随着2016ESC房颤抗凝管理指南的的发布，新型口服抗凝药物的地位提高。本文对抗凝药物的研究进展，主要是新型口服抗凝药物的研究进展做一综述。
关键词：房颤；抗凝药物；进展
本文引用格式：王丽显.非瓣膜病性房颤的抗凝药物研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(51):47-48.
Research Progress of Anticoagulant drugs for Non-valvular Atrial FibrillationWANG Li-xian(Department of General Medicine,Baoding City the First Central Hospital,Baoding,Hebei,071000)
ABSTRACT：Atrial fibrillation incidence increases with age,and stroke has increasing incidence among atrial
fibrillation patients.With release of the 2016 ESC guidelines for anticoagulant management of atrial fibrillation,new oral anticoagulants has higher status.This article reviews research progress of anticoagulants,mainly reviews research progress of new oral anticoagulants.
KEY WORDS：Atrial fibrillation;Anticoagulant drugs;Progress摘要：房颤的发生率随着年龄的增长逐渐增加，房颤患者的脑卒中发生率明显增加。随着2016ESC房颤抗凝管理指南的的发布，新型口服抗凝药物的地位提高。本文对抗凝药物的研究进展，主要是新型口服抗凝药物的研究进展做一综述。
关键词：房颤；抗凝药物；进展
本文引用格式：王丽显.非瓣膜病性房颤的抗凝药物研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(51):47-48.
Research Progress of Anticoagulant drugs for Non-valvular Atrial FibrillationWANG Li-xian(Department of General Medicine,Baoding City the First Central Hospital,Baoding,Hebei,071000)
ABSTRACT：Atrial fibrillation incidence increases with age,and stroke has increasing incidence among atrial
fibrillation patients.With release of the 2016 ESC guidelines for anticoagulant management of atrial fibrillation,new oral anticoagulants has higher status.This article reviews research progress of anticoagulants,mainly reviews research progress of new oral anticoagulants.
KEY WORDS：Atrial fibrillation;Anticoagulant drugs;Progress
0引言
心房颤动（房颤）是一种极速型不规则的房性心律失常，是临床上最常见的心律失常，发生率随着年龄而增加，房颤对临床的主要风险是增加血栓栓塞的风险，与非房颤患者相比，脑卒中发生率增加了5倍，死亡率增加了2倍。随着老龄化社会的进展，房颤的发生率和房颤患病人数逐年增加，大规模的流行病学研究显示房颤发生率为0.77%，标准化后的发生率为0.61%，其中在50-59岁人群中为0.5%，而大于80岁组上升为7.5%。
房颤卒中的致残率高，有效的抗凝治疗是房颤治疗的基础。瓣膜病性房颤患者需要终身抗凝，而对于非瓣膜病性房颤患者2016欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲心胸外科学会（EACTS）联合发布的最新《2016欧洲房颤管理指南》推荐使用CHA2DS2-VASC评分进行卒中风险预测，推荐所有CHA2DS2-VASC≥2的男性患者，进行口服抗凝治疗，以防止血栓产生；
推荐所有CHA2DS2-VASC≥3的女性患者，进行口服抗凝治疗。对进行口服抗凝药的房颤患者，若对新型口服抗凝药物（NOAC），阿哌沙班、达比加群酯、依度沙班、利伐沙班无禁忌，则应优选NOAC，次选华法林。本文就房颤抗凝药物的研究进展进行综述。
1新型口服抗凝药物——华法林
华法林是一种香豆素口服抗凝剂，通过维生素K抑制肝细胞内凝血因子II、VII、IX和VII的合成而起到抗凝作用。在肝线粒体中的羧化酶可以将凝血因子的谷氨酸转化为γ-羧基谷氨酸，和钙离子融合，发挥凝血活性，华法林对羧化酶有抑制和抗凝作用。
华法林已经被临床实明是能显著减少房颤患者的血栓栓塞的口服抗凝剂，被广泛的应用于多种疾病的抗凝血治疗中。但华法林的抗凝血作用受许多因素的影响、治疗窗窄、出血率高、患者依从性差，从而限制了华法林的使用。华法林主要在肝脏中代谢，而且以肝药酶为主，其代谢也随着个体酶基因多态性的不同而变化，对临床疗效也不同。
经基因多态性研究表明，维生素K环氧化物还原酶复合物1（VKORC1）和细胞色素P4502C9（CYP2C9）的多态性起着重要作用。
华法林的抗凝血作用受到多种药物的相互影响，大剂量青霉素和阿司匹林可抑制环氧合酶活性，影响血小板功能，增强华法林的抗凝作用，发生出血现象，利福平和抗酸剂可抑制华法林的吸收；胺碘酮、氯霉素、阿奇霉素、西咪替丁、奥美拉唑以及他汀类调脂药等抑制CYP2C9，减缓华法林代谢，增强其抗凝血能力。华法林是通过干扰维生素K循环利用而起作用，绿色蔬菜、蛋黄，动物内脏等食物会降低华法林的抗凝效果，而长期烟酒的摄入增加肝药酶活性，大大降低了华法林的抗凝血效果。
2新型口服抗凝药（NOAC）
2.1达比加群酯。2011年美国心脏病学学会基金会的房颤指南中建议：具有卒中或系统性栓塞危险因素的房颤患者，有卒中或系统性栓塞风险的房颤患者，未植入人工瓣膜或发现任何影响血流动力学的瓣膜疾病，没有严重肝肾疾病，达比加群可以代替华法林治疗。
2013年3月，获得我国国家食品药品监督管理局（CFDA）批准。达比加群酯是直接凝血酶抑制剂（DTIs），是达比加群的前体药物，在体内转化为具有抗凝血活性的达比加群，选择性的结合于凝血酶的结合位点，阻止纤维蛋白原分解为纤维蛋白，从而抑制血栓的形成。终末半衰期约为8h，主要以原形经肾脏清除。口服达比加群酯后，在肠胃内吸收，在酯酶催化下水解为BIBR1087SE和BIBR951CL 2个中间体，再水解为达比加群。
达比加群直接与葡萄糖醛酸结合为葡萄糖醛酸苷，不经过肝脏细胞色素P450同工酶系统代谢，在口服剂量下，很少发生药物相互作用，安全性比较高。RE-LY注册研究中纳入18113例高危房颤患者，随机分成达比加群酯110 mg每日2次（低剂量组）、150 mg每日2次（高剂量组）和华法林（INR2.0-3.0）组。
结果显示，高剂量组预防卒中或全身性栓塞事件疗效优于华法林组，相对风险下降35%，低剂量组与华法林组相当。在出血性卒中方面，与华法林组比较，高剂量组相对风险下降达74%，低剂量组相对风险下降69%。
2.2Xa因子抑制剂2.2.1利伐沙班利伐沙班是一种直接Xa因子抑制剂，半衰期为7-11小时，1/3由肾脏排出，2/3由细胞色素P450途径代谢。人体内凝血过程有内源性激活途径和外源性激活途径，它们有一个共同的途经是X因子活化成Xa因子。
抑制Xa因子控制纤维蛋白形成的能力比灭活凝血酶高；Xa因子的用途只是促凝与炎症反应，而凝血酶的用途更多，因此抑制Xa因子与抑制凝血酶相比，从理论上讲具有更好的治疗效果。2012年11月2日FDA推出利伐沙班（15 mg和20 mg）新的证明：减少非瓣膜性房颤患者卒中和全身性栓塞，治疗深静脉血栓，降低深静脉血栓和PE复发。
大规模随机对照研究一共选择了14264例高危脑卒中风险的非瓣膜性房颤患者（平均CHADS2=3.5分），分别为利伐沙班组和华法林组，主要证明的是脑卒中和非中枢神经系统性的栓塞，如表1所示。
2.2.2阿哌沙班：阿哌沙班是一种强效、可逆、高选择性的Xa因子抑制剂，口服3 h可迅速吸收，大约50%的绝对生物利用度。8-15 h是它的半衰期。肾脏代谢约为25%，肝脏代谢约为70%。
对5599例因不同原因不愿意或者不适合VKAs治疗的房颤患者进行了一项随机、双盲、前瞻性研究。随机分为5 mg阿哌沙班一天两次治疗或81-324 mg阿司匹林一天一次治疗。主要终点为脑卒中和全身性栓塞，发病率分别为1.6%、3.7%。主要终点风险降低了55%。重大出血率和死亡率无显著性差异。由于阿哌沙班疗效明显优于阿司匹林，提前终止该研究，平均随访期1.1年。
Ⅲ期临床试验为双盲、双模拟设计。该研究入选18201例房颤患者（至少一个脑卒中危险因素）随机分成两组：阿哌沙班组（5 mg，每天两次）或华法林组（INR 2.0-3.0）。平均随访期为1.8年，评估阿哌沙班的疗效。主要疗效终点：脑卒中或体循环栓塞。结果表明，阿哌沙班组优于华法林组，脑卒中或体循环栓塞的发生率降低21%，降低了11%全因死亡率，出血降低31%，颅内出血降低58%，临床净效益明显优于华法林。
本研究表明，在不依赖肾功能的情况下，阿哌沙班在预防脑卒中或体循环栓塞、降低死亡率和降低出血事件风险方面优于华法林。根据上述两项试验，2012年，FDA批准非瓣膜性房颤患者使用阿哌沙班。目前，我国尚无针对阿哌沙班非瓣膜性房颤患者预防卒中的具体专家建议。
2.2.3依度沙班：依度沙班是一种直接口服的Xa因子抑制剂，美国FDA2015年1月8日批准第一三共株式会社的口服抗凝血药物依度沙班（Edoxaban），用于非瓣膜病房颤患者的卒中和系统性栓塞的预防。滕明义，陈勇川研究研究证实，与华法林相比，在预防脑卒中方面，大剂量依度沙班组（60 mg/d）风险下降21%，小剂量依度沙班（30 mg/d）在减少卒中或体循环栓塞发生方面不低于华法林，大剂量、小剂量依度沙班均可显著减少主要出血、颅内出血、致死性出血，临床净效益增加。
3结论
基于多项大规模RCT研究，与华法林相比，新型口服抗凝药疗效都至少与华法林相似，部分更好；安全性更好，与华法林相比不增加大出血风险，并减少颅内出血风险，亚洲人群更为突出；使用简单；通常不需调整剂量及监测凝血指标，2016ESC房颤管理指南推荐（Ⅰ类）非瓣膜病房颤患者如无禁忌优选新型口服抗凝药物。
而且随着Idarucizumab（依达赛珠单抗）在美国和欧盟的获批，达比加群成为第一个拥有特异性拮抗剂的NOAC。尽管如此，新型口服抗凝药物仍面临着诸多问题：上市时间较短，长期使用的安全性有待进一步研究和发现，没有具体的监测指标，且价格昂贵，尤其是在医疗资源相对匮乏的发展中国家。临床医生应根据患者的具体情况权衡用药的风险与获益，更好的选择抗凝药物。
参考文献
[1]马长生,赵学.心脏电生理与射频消融[M].沈阳:辽宁科学技术出版社,2013:37-38.
[2]殷硕,于月,郭兴蕾,等.中药对华法林作用的影响及机制概述[J].中国临床药理学与治疗学,2015,20(3):327-334.
[3]张帆,宋沧桑.新型口服抗凝药物用于房颤患者抗凝治疗的研究进展[J].海峡药学,2016,28(2):94-96.
[4]RE-LY等.新型口服抗凝药达比加群酯研究成果相关进展[J].中国新药杂志,2014,23(19):2283.
[5]肖茜茜.利伐沙班在普外科深静脉血栓临床应用[J].临床合理用药,2014,7(3):111-112.
[6]曹桂领.Chads2和Cha2ds2-VASc评分对中国人非瓣膜性房颤患者缺血性卒中风险预测价值比较的meta分析[D].吉林大学,2018.
[7]黄汉辉,黄凯.新型口服抗凝药联合阿司匹林治疗非瓣膜性房颤的临床分析[J].中国当代医药,2018,25(07):51-53.
[8]滕明义,陈勇川.依度沙班对比华法林预防房颤患者卒中疗效及出血风险的Meta分析[J].中国药房,2016,27(24):3385-3389.
[9] 孟晓冬,马娜.心房颤动抗栓治疗进展[J].医学综述,2014,20(05):849-852.
关注SCI论文创作发表，寻求SCI论文修改润色、SCI论文代发表等服务支撑，请锁定SCI论文网！
文章出自SCI论文网转载请注明出处：https://www.lunwensci.com/yixuelunwen/11525.html
