【摘要】目的：探讨血清缺氧诱导因子1α（HIF-1α)、β2微球蛋白(β2-MG）在初发骨髓增生异常综合征（MDS）患者中的水平变化及临床意义。方法：选取2020年9月—2023年8月北京怀柔医院收治的80例初发MDS患者作为病例组，另选取同期80例健康体检人员作为对照组。检测两组患者HIF-1α、β2-MG水平。病例组进行相关治疗。收集病例组患者一般资料。比较两组、病例组不同MDS国际预后评分系统（IPSS）分级患者HIF-1α、β2-MG水平。分析HIF-1α、β2-MG水平与IPSS分级的相关性。分析病例组治疗效果，对初发MDS患者治疗效果进行单因素及多因素分析。结果：病例组血清HIF-1α、β2-MG水平均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。高危患者HIF-1α、β2-MG水平高于低危患者、中危患者，中危患者HIF-1α、β2-MG水平高于低危患者，差异有统计学意义（P<0.05）。Spearman相关性分析显示，血清HIF-1α、β2-MG水平与IPSS分级均呈正相关（r=0.628、0.594，P<0.05）。治疗后，80例初发MDS患者中，36例完全缓解，占比为45.00%（36/80），21例部分缓解，占比为26.25%（21/80），23例未缓解，占比为28.75%（23/80）。未缓解患者血清HIF-1α、β2-MG水平高于缓解患者，差异有统计学意义（P<0.05）。多因素logistic发现血清HIF-1α、β2-MG是影响初发MDS患者治疗效果的独立危险因素（P<0.05）。结论：血清HIF-1α、β2-MG在初发MDS患者体内表达水平较高，且随着IPSS分级增加，其水平进一步升高，可作为评估患者治疗效果的重要指标。
【关键词】初发,骨髓增生异常综合征,血清HIF-1α,临床意义
骨髓增生异常综合征（MDS）是异质性髓系克隆性疾病的一种，主要表现为髓系细胞发育异常，主要由造血干细胞持续异常增殖、分化引起，会导致无效造血，减少机体内血细胞，致死率较高[1]。临床主要采用造血干细胞移植、刺激造血、去甲基化治疗等手段控制MDS病情发展，虽然治疗方式多样化，但部分患者预后仍较差，难以有效延长其生存时间[2]。随着对MDS的不断研究，发现MDS发生发展与血清因子异常表达相关，通过检测相关因子水平，能够为MDS治疗方案制定提供指导。缺氧诱导因子1α（HIF-1α)与肿瘤浸润、生长、转移等过程密切相关，是一种中枢调控因子，在缺氧环境中仍能够发挥较强活性，多应用于恶性肿瘤诊断中[3]。β2微球蛋白(β2-MG）可由多种细胞（血小板、淋巴细胞、多形核细胞等）产生、分泌，可用于血液疾病预后评估，应用价值较高[4]。本研究分别选取80例初发MDS患者与80例健康体检人员进行分析，旨在探讨血清HIF-1α、β2-MG水平变化及临床意义，详情如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选取2020年9月—2023年8月北京怀柔医院收治的80例初发MDS患者作为病例组，另选取同期80例健康体检人员作为对照组。纳入标准：病例组患者符合MDS诊断标准[5]；病例组患者首次发病；病例组患者近期（3个月内）未接受免疫治疗或输血；年龄在18岁以上。排除标准：合并恶性肿瘤；合并神经系统疾病；病例组患者已经转化为急性髓系白血病；合并重要器官（心、肝、肾等）功能不全；病例组患者既往接受过抗MDS治疗；处于特殊时期（哺乳期、妊娠期等）的女性；伴有严重感染性疾病；合并免疫功能障碍。病例组男49例，女31例；年龄23~74岁，平均年龄（48.26±5.79）岁；MDS国际预后评分系统（IPSS）分级：低危16例，中危-Ⅰ26例，中危-Ⅱ20例，高危18例[6]；体重指数（BMI）18~29 kg/m2，平均BMI（24.61±2.98）kg/m2；疾病分型：原始细胞增多28例，环状铁粒幼红细胞19例，多系血细胞发育异常14例，单系血细胞发育异常12例，其他7例。对照组男43例，女37例；年龄20~72岁，平均年龄（49.56±5.12）岁；BMI 18~27 kg/m2，平均BMI（24.18±2.43）kg/m2。两组性别、年龄、BMI比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准后开展，研究对象知情同意。
1.2方法
1.2.1检测方法检测两组患者HIF-1α、β2-MG水平。所有受试者均于入院次日清晨抽取空腹静脉血2 mL，离心后（速度设置为3 000 r/min，时间设置为15 min，半径设置为10 cm），取上层清液，采用全自动生化分析仪（生产厂家：日本日立公司，型号：7600型）对β2-MG水平进行测定；采用酶联免疫吸附法（试剂盒购自欣博盛生物科技有限公司）对HIF-1α进行测定。
1.2.2治疗方法病例组进行相关治疗。所有初发MDS患者均给予去铁、成分输血、促红细胞生成素、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等支持治疗，合理安排日常饮食计划，并叮嘱患者充分休息。根据IPSS评分，低中危患者静脉滴注注射用地西他滨（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20153045，规格：10 mg），剂量为10 mg/（m2·d），第1~5天；高危患者将地西他滨剂量增加至20 mg/（m2·d），第1~5天，并加用注射用盐酸阿糖胞苷（哈尔滨莱博通药业有限公司，国药准字H23021805，规格：0.1 g），静脉滴注，10 mg/m2，2次/d，第3~9天；每个疗程均为28 d，治疗3个疗程。
1.2.3一般资料收集收集病例组患者一般资料。包括性别、年龄、BMI、合并高血压（是否）、合并糖尿病（是否）、疾病分型。
1.3观察指标及评价标准
（1）比较两组、病例组不同IPSS分级患者HIF-1α、β2-MG水平。（2）分析HIF-1α、β2-MG水平与IPSS分级的相关性。（3）分析病例组治疗效果：以MDS国际工作组修订的疗效评价标准为依据，治疗后将初发MDS患者分为不同疗效组别。完全缓解为外周血绝对无原始细胞，中性粒细胞计数1×109/L及以上，外周血血红蛋白110 g/L及以上，血小板计数100×109/L及以上，所有细胞系成熟正常，骨髓原始细胞在5%及以下，此情况至少维持4周；部分缓解为骨髓原始细胞减少≥50%，但超过5%，外周血绝对值维持≥2个月，其他达到完全缓解标准；未缓解：未能达到上述标准[7]。完全缓解、部分缓解均纳入缓解。（4）对初发MDS患者治疗效果进行单因素及多因素分析。
1.4统计学处理
本研究数据采用SPSS 25.0统计学软件进行分析和处理，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，计量资料以（x-±s）表示，采用t检验，多组比较采用方差分析，相关性分析采用Spearman，影响因素分析采用单因素与多因素logistic回归，以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组HIF-1α、β2-MG水平比较
病例组血清HIF-1α、β2-MG水平均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2病例组不同IPSS分级患者HIF-1α、β2-MG水平比较
高危患者HIF-1α、β2-MG水平高于低危患者、中危患者，中危患者HIF-1α、β2-MG水平高于低危患者，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3 HIF-1α、β2-MG水平与IPSS分级的相关性分析
Spearman相关性分析显示，血清HIF-1α、β2-MG水平与IPSS分级均呈正相关（r=0.628、0.594，P<0.05）。
2.4所有患者治疗效果分析及初发MDS患者治疗效果单因素分析
治疗后，80例初发MDS患者中，36例完全缓解，占比为45.00%（36/80），21例部分缓解，占比为26.25%（21/80），23例未缓解，占比为28.75%（23/80）。缓解与未缓解患者性别、年龄、BMI、合并糖尿病、合并高血压、疾病分型比较，差异无统计学意义（P>0.05）；未缓解患者血清HIF-1α、β2-MG水平高于缓解患者，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
2.5初发MDS患者治疗效果多因素分析
以单因素分析中差异有统计学意义的因素作为自变量，以预后作为应变量，分别进行赋值，缓解=0，未缓解=1。多因素logistic发现血清HIF-1α、β2-MG是影响初发MDS患者治疗效果的独立危险因素（P<0.05），见表4。
3讨论
MDS临床异质性较为鲜明，不同患者在预后、临床表现等方面存在较大差异，部分患者生存时间能够达到十余年，而部分患者仅能够生存数个月甚至数个星期，若无法得到及时有效治疗，可引起难治性贫血，甚至发展为急性髓性白血病[8-9]。
研究表明，低氧环境是引起MDS的主要原因之一，造血干细胞对氧需求量较大，当氧浓度较低时，会刺激相关因子，对缺氧微环境进行调控，使造血干细胞异常增殖、分化[10]。HIF-1α是特异性转录激活因子的一种，在缺氧状态下具有较强活性，可通过多种途径对基因表达进行调控，特别是下游基因，可使细胞内部环境（缺氧条件下）维持相对稳定状态。该因子通过对血管新生相关因子（碱性成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子等）进行调节，诱导骨髓瘤血管新生，导致骨髓、肿瘤等异常增殖，相关研究指出，HIF-1α在多发性骨髓瘤等疾病中呈高度表达，可诱导肿瘤发生、发展，并利用低氧环境抑制免疫功能，以促进肿瘤不断增长[11]。β2-MG是一种低分子蛋白，主要合成场所为淋巴细胞，其结构类似于免疫球蛋白稳定区，为人类组织相容性抗原（HLA）I类分子轻链部分（非主要组织相容性复合物编码），可在肾小管上皮细胞作用下被破坏分解，正常群体内β2-MG水平较为稳定，因其具有较强的特异度与敏感度，被广泛应用于多种血液疾病诊断中[12]。
本研究中，病例组HIF-1α、β2-MG水平较对照组更高，且随着IPSS分级增加，血清HIF-1α、β2-MG水平逐渐升高；Spearman相关性分析发现，血清HIF-1α、β2-MG水平与IPSS分级呈正相关。分析其原因，血清HIF-1α半衰期较短，当机体处于常氧状态时，能够与相关物质结合，在泛素-蛋白酶体作用下，数分钟内即可被充分降解，因此在正常群体内表达水平较低，MDS会导致细胞异常增殖，促使细胞代谢增强，机体耗氧量增加，改变骨髓环境，在低氧微环境影响下，HIF-1α降解受阻，在体内大量蓄积，导致其水平异常升高；而β2-MG分子量较小，可由多种有核细胞产生，主要存在于细胞膜（有核）上、脑脊液及血液中，正常情况下，其在机体内含量较为稳定，但随着MDS发生、发展，骨髓异常增殖状况加剧，细胞数量不断增加，导致蛋白质合成、释放量增加，促使β2-MG表达水平提高[13]。
黄琴等[14]表明，HIF-1α在初诊MDS患者体内呈现出高度表达状态，其水平高低能够对治疗效果产生一定影响，可将其作为临床疗效预测指标。汪晓[15]曾在研究中指出，MDS患者体内β2-MG水平提高，且随着病情加剧，其水平进一步升高，导致急性髓性白血病、死亡风险大大增加，严重影响治疗效果，因而可通过检测该指标水平评估患者预后，为治疗方案制定提供参考。本研究中，治疗后，80例初发MDS患者中，共有36例（45.00%）完全缓解，21例（26.25%）部分缓解，23例（28.75%）未缓解。未缓解患者血清HIF-1α、β2-MG水平高于缓解患者。多因素logistic回归分析结果显示，血清HIF-1α（OR=3.164）、β2-MG（OR=3.581）是影响初发MDS患者预后的独立危险因素。推测其原因，MDS发生、发展与低氧微环境相关，在低氧状态下，体内血清HIF-1α水平升高，进一步影响骨髓内环境，使其长期处于低氧微环境，对造血干细胞产生诱导作用，促使其不断发生异常分化、增殖，导致病情加重，同时还会影响免疫系统，造成免疫功能失调，阻碍药效发挥与利用，降低治疗效果[16]。β2-MG能够参与到炎症反应、恶性肿瘤增殖等多个过程中，当其表达水平升高时，表明机体炎症反应加剧，肿瘤进一步增殖，诱导骨髓异常增殖，导致病情加剧，甚至向急性髓性白血病转化，促使治疗难度增加，难以达到理想效果。
综上所述，血清HIF-1α、β2-MG在初发MDS患者体内表达水平较高，且其水平与IPSS分级呈正相关，可在一定程度上反映患者治疗效果，将其作为评估指标，能够为治疗方案的制定提供参考。
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