临床药师参与一例二尖瓣后叶脱垂并关闭不全行 MitraClip术合并房颤患者抗栓治疗的药学监护论文

 

　　[关键词]MitraClip术,抗栓治疗,用药安全性

 

　　二尖瓣反流（Mitral Regurgitation,MR）是二尖瓣关闭不全引起血流在收缩期从左心室反流入左心房。在美国人群中轻度、中度、中重度及重度MR发病率为19.2%、1.6%、0.3%及0.2%[1]。在我国，MR是很常见的心脏疾病，但根据目前的资料研究显示，MR的具体发病机制尚不清楚。经导管二尖瓣缘对缘修复技术（Transcatheter Mitral Valve Edge-to-edge Repair,TEER）（代表器械MitraClip）是一项基于导管、经皮介入的缘对缘修复技术，通过夹合反流性二尖瓣的前瓣和后瓣，以纠正二尖瓣反流[2-3]。房颤常被认为是MR进展的体征，与不良临床事件相关。与无房颤的患者相比，房颤患者接受MitraClip术后住院时间更长，再住院率、病死率、卒中率和出血率均更高。患者行MitraClip术后抗血小板和抗凝治疗对于降低术后卒中、全身性栓塞、器械血栓形成等相关并发症的风险至关重要，但目前国内外尚无对于MictraClip术标准抗栓治疗的指南或共识[4-5]，本研究回顾性分析2023年2月—2023年3月中山大学附属第一医院临床药师参与的一例二尖瓣后叶脱垂并关闭不全行MitraClip术合并房颤的病例，探讨MitraClip术的抗栓方案，为临床合理用药提供借鉴，并提高用药安全性。现报道如下。

 

 

　　患者男，82岁，身高165 cm，体质量80 kg，主因“反复胸闷、气短20余年，再发1月余”于2023年2月8日入院。本研究获得中山大学附属第一医院伦理委员会批准（伦文批第20231215127号），患者知情同意并签署知情同意书。

 

　　患者20余年前无明显诱因出现胸闷、气短，夜间不能平卧，伴双下肢重度凹陷性水肿，遂至本院就诊，考虑“慢性心力衰竭、二尖瓣反流”，出院后未予药物治疗，症状较前好转（具体诊治不详），1月余前患者感染流感后再次出现胸闷、气促，伴咳嗽、咳白色粘痰，伴下肢水肿，遂至本院住院治疗，予抗感染、控制血压心率、高流量湿化氧疗、祛痰、抗凝、补充白蛋白等对症支持治疗，期间超声心动图示：升主动脉增宽，左右房明显增大，二尖瓣后叶脱垂并关闭不全（中度）；后患者症状好转出院，建议患者出院后心内科复查，现为进一步治疗至心内一科就诊。

 

　　患者平素身体健康状况一般，发现高血压20余年，收缩压最高150 mmHg，现以氨氯地平（国药准字H20020390，规格：5 mg）口服，5 mg/次，1次/d，降压治疗；发现房颤20余年，予比索洛尔（国药准字H20205006，规格：5 mg）2.5 mg/次，1次/d，控制心率，既往服用甲苯磺酸艾多沙班（国药准字H20180099，规格：60 mg）30 mg/次，1次/d，抗凝治疗；10余天前出现大便带血，现未用药，否认糖尿病史。否认肝炎、结核等传染病史，10年前曾因“膝关节骨质增生”于广州陆军总医院行手术治疗（具体不详），2023年1月10日于本院行“右股骨转子间骨折内固定术”。

 

　　查体：体温：36°C，心率：96次/min，呼吸频率：20次/min，血压：122/70 mmHg，身高：176 cm，体质量：80 kg，体质指数：25.8 kg/m2。腰骶部、右侧膝关节处可见压力性损伤，右侧大腿侧可见多处陈旧性瘢痕，双肺呼吸音清，双肺未闻及干湿性罗音。叩诊心界不大，听诊心率：96次/min，心尖部收缩期可闻及吹风样杂音，可闻及心包摩擦音。

 

　　入院诊断：①慢性心力衰竭急性加重；②心房颤动；③二尖瓣脱垂并关闭不全（中度）；④压疮（骶尾部、右膝关节）；⑤高血压1级、很高危组；⑥股骨颈骨折内固定术后。

 

 

　　患者入院给予螺内酯（国药准字H20084493，规格：20 mg）口服，20 mg/次，1次/d；沙库巴曲缬沙坦（国药准字J20190001，规格：100 mg）口服，1片/次，1次/d；达格列净（国药准字J20170040，规格：10 mg）口服，10 mg/次，1次/d；富马酸比索洛尔（国药准字H20205006，规格：5 mg）口服，2.5 mg/次，1次/d，抗心衰治疗；口服呋塞米片（国药准字H31021074，规格：20 mg）20 mg/次，1次/d，利尿；口服氨氯地平片（国药准字H20020390，规格：5 mg）5 mg/次，1次/d，降压治疗。第2天仍有活动后胸闷、气促，夜间不能平卧。心律绝对不齐，第一心音强弱不等，心尖部收缩期可疑吹风样杂音，腰骶部、右侧膝关节处可见压力性损伤，双下肢重度凹陷性水肿。D-二聚体（D-Dimer,D-D）测定7.25mg/L↑;心肌标志物组合：高敏肌钙蛋白T（High Sensitive Cardiac Troponin T,TNT）（发光法）0.060 ng/mL↑,B型钠尿肽前体（NT-pro Natriuretic Peptide,NT-pro BNP）测定（发光法）1 152.0 pg/mL↑。患者房颤20余年，但患者10余天前出现大便带血，临床药师建议先暂不予抗凝，待大便隐血结果回报后明确是否抗凝治疗。2023年2月10日粪便常规+隐血+转铁蛋白组合：血红蛋白隐血检测弱阳性（±），粪便常规隐血弱阳性，予利伐沙班（国药准字H20213198，规格：15 mg）15 mg/次，1次/d，抗凝治疗。患者经胸超声心动图提示：射血分数67%，二尖瓣后叶脱垂并关闭不全（中-重度），考虑后叶部分腱索断裂。升主动脉增宽，左右房增大。主动脉瓣关闭不全（轻-中度）。三尖瓣关闭不全（轻-中度）。左心室收缩功能正常，舒张功能减低。右心室收缩功能正常。2023年2月21日行“经导管二尖瓣钳夹术（10:45-18:00）”，今早晨起停用利伐沙班，术后第2天重启利伐沙班15 mg/次，1次/d以抗凝；术后患者出现发热，体温可达38.4℃，加用头孢哌酮舒巴坦（国药准字H20020597，规格：1.5 mg）3 g/次，12 h/次以抗感染。术后第1天患者无发热、寒战，生命体征平稳。2023年3月4日，患者骶尾部压疮较前进展，面积较大，约8 cm×10 cm，行“骶尾部慢性溃疡修复+负压引流术”。术后顺利，安返病房。2023年3月11日患者未诉特殊不适，病情稳定，予办理出院，带利伐沙班15 mg/次，1次/d，继续抗凝治疗。临床药师对患者进行用药教育，告知患者服用利伐沙班15 mg/次，1次/d，要与食物同服，提高利伐沙班的生物利用度；在服用利伐沙班期间，应注意监测有无口腔出血、皮肤瘀斑、尿液变红及粪便变黑。

 

 

 

　　根据《心房颤动诊断和治疗中国指南》[6]，目前推荐对所有非瓣膜性房颤（Non-valvular Atrial Fi⁃brillation,NVAF）患者采用CHA2DS2-VASC-60评分进行血栓栓塞风险评估，出血风险评估推荐采用HAS-BLED评分。CHA2DS2-VASC-60评分包括以下6项内容：①慢性心力衰竭或左心室功能不全；②高血压；③糖尿病；④年龄≥65岁；⑤卒中、短暂性脑缺血发作或血栓栓塞；⑥血管疾病；年龄60~64岁；性别；总分为9分。HAS-BLED评分内容包括：未控制的高血压，收缩压>160 mmHg；肝肾功能异常：透析，肾移植，血清肌酐>200µmol/L，肝硬化，胆红素升高2倍，谷草转氨酶/谷丙转氨酶/碱性磷酸酶>3倍正常上限；脑卒中；出血：出血史或出血倾向；国际标准化比值（International Normalized Ratio,INR）不稳定：使用华法林的患者治疗目标范围内的时间百分比<60%；高龄：年龄>65岁或极度衰弱；使用抗凝药物或酗酒：同时使用抗凝药物或非甾体抗炎药；酗酒。HAS-BLED评分0~2分属于出血风险低危人群，>3分则为出血风险高危人群。但是，HAS-BLED评分不能作为使用抗凝药物的禁忌证。而是提醒临床医生尽量控制出血危险因素，加强对出血并发症的预防和观察。NVAF患者抗凝治疗推荐：①对CHA2DS2-VASc-60评分≥2分的男性患者或评分≥3分的女性患者建议应长期抗凝治疗；②对于依从性较好、CHA2DS2-VASc-60评分为1分男性患者或评分为2分女性患者也建议抗凝治疗；③CHA2DS2-VASc-60评分为0分男性患者或评分为1分女性患者可暂不需抗凝治疗。

 

　　该患者的CHA2DS2-VASC-60评分为4分（心力衰竭1分，高血压1分，年龄2分），而HAS-BLED为2分（高血压1分，年龄1分），因此患者为高血栓风险而低出血风险，推荐进行长期抗凝治疗。

 

　　对于NVAF患者，抗凝药物推荐使用新型口服抗凝药：①利伐沙班，标准剂量为20 mg/次，1次/d，口服；当患者的肌酐清除率15~49 mL/min时，剂量减少为15 mg/次，1次/d，口服；对于规格为20 mg、15 mg的利伐沙班，推荐餐后服用，以增加利伐沙班的生物利用度。②阿哌沙班标准剂量5 mg/次，2次/d；当存在以下3项中的2项：①体质量≤60 kg；②年龄≥80岁；③血清肌酐≥133µmol/L或满足单一条件：肌酐清除率15~29 mL/min，阿哌沙班剂量减量至2.5 mg/次，2次/d。③艾多沙班，标准剂量为60 mg/次，1次/d；当存在体质量≤60 kg、肌酐清除率15~49 mL/min、合用维拉帕米、奎尼丁或决奈达隆时，减量至30 mg/次，1次/d。④达比加群酯，标准剂量为150 mg/次，2次/d；当存在年龄≥80岁、合用维拉帕米、消化道出血风险高时，推荐使用剂量110 mg/次，2次/d。肌酐清除率<15 mL/min的患者，禁用达比加群酯胶囊。达比加群酯胶囊的胶囊壳禁止打开。本患者使用利伐沙班剂量15 mg/次，1次/d，肌酐清除率为70.03 mL/min，考虑该患者为82岁老年患者，入院前十几天有大便带血情况，给予利伐沙班30 mg/次，1次/d，口服治疗，方案适宜。

 

 

　　《中国经导管二尖辦缘对缘修复术临床路径（2022版）精简版》抗栓方案推荐：术前若术前长期使用抗凝药物，应术前停止抗凝。①华法林通常在术前至少3 d停用，手术当天复查凝血功能，要求INR<1.7；②低分子肝素一般在手术前12 h停用；③新型口服抗凝药可在手术当日停用[7]。

 

　　有综述报道抗栓方案：术前抗凝剂（华法林）至少中断5 d，根据血栓形成危险因素决定是否桥接；高危：需桥接且无需考虑出血风险；中危：根据出血风险及个人知情决定；低危：无须桥接；术中穿刺成功后应立即注射肝素，目标激活全血凝固时间应该保持在250 s左右。术后：如术前抗凝中断，术后应重启抗凝；最安全的重启口服抗凝时机尚不清楚，可遵循房颤消融术后口服抗凝药的重启时间（4~6 h），肝素可在取出入路鞘后6 h输注；如无其他抗凝适应证，目前不建议在术后进行抗凝，需要更多研究[8]。

 

　　患者围术期抗凝方案：该患者CHA2DS2-VASc评分为4分，HAS-BLED评分2分，血栓风险为高危，出血风险为低危，行经导管二尖瓣钳夹术，新型口服抗凝药手术当天停药，术后24 h恢复（或遵循房颤消融术后新型口服抗凝药的重启时间术后45 h）是合理的。患者MitraClip术后为房颤心率，根据2022年《心脏瓣膜外科抗凝治疗中国专家共识》：MitraClip术后伴房颤心率的抗凝疗程：二尖瓣成形术后，若为房颤心律，则建议参考房颤的抗凝标准及要求，长期抗凝[9]。

 

 

　　《中国经导管二尖辦缘对缘修复术临床路径（2022版）精简版》抗栓方案推荐：术后对于有抗凝指征患者，如心房颤动、肺动脉栓塞或金属瓣膜置换等，继续使用维生素K拮抗剂或新型口服抗凝药。有研究报道，在一个特征良好，多中心的“现实世界”集体，证明在大多数患者，即那些有口服抗凝药适应证的患者，不使用额外的抗血小板治疗的患者有更好的长期预后[10]。对于无抗凝指征的患者，目前国内外指南尚无定论，根据既往研究，推荐阿司匹林0.1 g/次，1次/d，与氯吡格雷75 mg/次，1次/d联合抗栓治疗或单用其中之一治疗1~3个月。有文献研究在MitraClip术后的前90 d内，与抗血小板单药治疗相比，未接受抗凝治疗的患者的全因死亡风险显著增加，而其他方案（双联抗血小板组或口服抗凝药物治疗组）无显著差异[11]。Geis N等[12]报告的157名既往无口服抗凝药物指征的患者在TEER后30 d内发生中风发病率比术后接受至少30 d VKAs治疗的中风发病率明显较低。

 

　　该患者有心房颤动，有抗凝指征，故MitraClip术后继续口服抗凝药。

 

 

　　二尖瓣后叶脱垂并关闭不全行MitraClip术合并房颤的患者抗栓治疗目前没有明确的指南和共识，MitraClip术的抗栓方案只能参考相关文献的结论、患者自身情况以及医生的经验性设计抗栓方案。根据以上文章得到以下推荐：（1）患者若术前使用抗血小板药，不需要中断治疗，术后继续服用即可。（2）若患者术前有使用抗凝药物，不需要中断使用，术后继续使用即可。（3）若患者术前既没有使用抗板药物也没有使用抗凝药物，那么推荐患者使用①阿司匹林0.1 g，1次/d；联合氯吡格雷75 mg/次，1次/d，或单用其中之一，使用1~3个月；②每天服用阿司匹林325 mg联合氯吡格雷75 mg治疗1个月，之后建议阿司匹林325 mg，连用6个月~1年。临床药师在患者药物治疗过程中，需关注患者既往用药史、过敏史及实验室指标，查阅相关指南和文献，结合患者实际情况，评估患者的栓塞风险和出血风险，与临床医生一起为患者制订个体化的抗栓方案，提高药物治疗有效率及安全性。

 

 

　　[1]中国医师协会超声分会超声心动图专业委员会,《中华医学杂志》编辑委员会.二尖瓣反流介入治疗的超声心动图评价中国专家共识(2019)[J].中国介入心脏病学杂志,2019,1:6-11.

 

　　[2]Otto MD,Nishimura RA,Bonow RO,et al.2020 ACC/AHA Guideline for the management of patients with val⁃vular heart disease:executive summary[J].J Am Coll Car⁃diol,2021,4(7):450-500.

 

　　[3]亚太心脏病学会(APSC)专家组.经导管缘对缘技术(MitraClip)治疗二尖瓣反流—亚太心脏病学会(APSC)专家共识[J].中国循环杂志2022,1,(7):4-11.

 

　　[4]Otto CM,Nishimura RA,Bonow RO,et al.2020 ACC/AHA guideline for the management of patients with val⁃vular heart disease:a report of the american college of cardiology/american heart association joint committee on clinical practice guidelines[J].Circulation,2021,143:e72-e227.

 

　　[5]Waechter C,Ausbuettel F,Chatzis G,et al.Analysis of atrial fibrillation treatment regimes in a multicenter co⁃hort of transcatheter edge-to-edge mitral valve repair pa⁃tients[J].Interv.Cardiol,2020:6542028.

 

　　[6]中华医学会心血管病学分会,中国生物医学工程学会心律分会.心房颤动诊断和治疗中国指南[J].中华心血管病杂志,2023,6,51(6):572-618.

 

　　[7]中国医师协会心血管内科医师分会结构性心脏病学组,亚太结构性心脏病俱乐部.中国经导管二尖辦缘对缘修复术临床路径(2022版)精简版[J].中国循环杂志,2023,3,38(3):272-283.

 

　　[8]Alsidawi S,Effat M.Peri-procedural management of anti-platelets and anticoagulation in patients undergoing MitraClip procedure[J].J Thromb Thrombolysis,2014,38(3):416-419.

 

　　[9]中华医学会胸心血管外科分会瓣膜病外科学组.中华医学会胸心血管外科分会瓣膜病外科学组[J].中华胸心血管外科杂志,2022,3,38(3):164-174.

 

　　[10]Hohmann C,Ludwig M,Walker J,et al.Real-world an⁃ticoagulatory treatment after percutaneous mitral valve repair using MitraClip:A retrospective,observational study on 1300 patients[J].Clinical Research in Cardiol⁃ogy,2022,111(8):889-899.

 

　　[11]Waechter C,Ausbuettel F,Chatzis G,et al.Antithrom⁃botic treatment and its association with outcome in a multicenter cohort of transcatheter edge-to-edge mitral valve repair patients[J].J Cardiovasc Dev Dis,2022,9(11):366-378.

 

　　[12]Geis N,Raake P,Kiriakou C,et al.Temporary oral anti⁃coagulation after mitraclip-a strategy to lower the inci⁃dence of post-procedural stroke?[J].Acta Cardiol,2020,75(1):61-67.