【摘要】目的：探讨颈部透明层厚度（NT）与血清人绒毛膜促性腺激素(β-hCG）、妊娠相关蛋白A（PAPP-A）及解整合素金属蛋白酶12（ADAM12）单独及联合检测对孕早期唐氏综合征（DS）的诊断价值。方法：选取2019年1月—2023年1月在厦门大学附属第一医院杏林分院经羊膜穿刺确诊的47例DS孕妇作为DS组，另选取同期49例产前检查正常的孕产妇作为对照组，检测并比较两组NT及血清β-hCG、PAPP-A、ADAM12水平，并采用受试者工作特征（ROC）曲线分析NT与血清β-hCG、PAPP-A、ADAM12单独及联合检测对DS的诊断价值。结果：DS组NT及血清β-hCG水平高于对照组，PAPP-A、ADAM12水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。ROC曲线分析显示，NT与血清β-hCG、PAPP-A、ADAM12联合检测诊断DS的曲线下面积为0.993，预测敏感度、特异度分别为95.7%、98.0%，均高于上述指标单独检测。结论：NT与血清β-hCG、PAPP-A、ADAM12检测对孕早期DS均具有一定的诊断价值，且联合应用诊断效果更高，可作为孕早期DS筛查的有效指标。
【关键词】唐氏综合征,孕早期筛查,颈部透明层厚度,血清人绒毛膜促性腺激素,妊娠相关蛋白,解整合素金属蛋白酶12
唐氏综合征（DS）是临床常见先天畸形性疾病，多因21号染色体异常而诱发，以智力障碍、身体畸形为主要临床表现，对患儿的身心健康及家庭带来严重不利影响。由此可见，在孕早期加强新生儿缺陷筛查尤为重要。随着超声影像学技术的不断发展，利用超声行胎儿颈部半透明层厚度（NT）检测可准确反映胎儿染色体异常情况，被认为是DS筛查的有效指标[1-2]。也有研究证实，产前筛查血清学标志物在DS诊断中具有较好的特异性，其中血清人绒毛膜促性腺激素(β-hCG）、妊娠相关蛋白A（PAPP-A）及解整合素金属蛋白酶12（ADAM12）被证实在母体中异常表达，且与胎盘功能相关[3-4]。鉴于此，本研究旨在探讨NT与血清β-hCG、PAPP-A及ADAM12检测在孕早期DS筛查中的应用价值，以期为临床早期筛查DS及干预提供参考依据，现报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选取2019年1月—2023年1月在厦门大学附属第一医院杏林分院经羊膜穿刺确诊的47例DS孕妇作为DS组，另选取同期49例产前检查正常的孕产妇作为对照组。纳入标准：（1）DS组均经羊膜穿刺检查确诊为DS；（2）DS组孕周11~13周；（3）对照组产检正常。排除标准：（1）既往DS分娩史；（2）非自然妊娠或多胎妊娠；（3）合并妊娠期糖尿病等高危妊娠并发症；（4）胚胎停止发育或复发性流产。DS组年龄22~34岁，平均年龄（28.02±2.65）岁；孕周11~13周，平均孕周（12.05±0.35）周；孕次1~4次，平均孕次（2.02±0.50）次；产次0~3次，平均产次（1.52±0.30）次。对照组年龄20~32岁，平均年龄（27.01±2.44）岁；孕周11~13周，平均孕周（12.02±0.33）周；孕次1~4次，平均孕次（1.98±0.46）次；产次0~3次，平均产次（1.50±0.28）次。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。本研究经厦门大学附属第一医院杏林分院医学伦理委员会审批；患者及家属均知情同意。
1.2方法
1.2.1 NT检测于孕周11~13周，选择美国GE公司生产的LOGIQE10型超声诊断系统，探头频率2.5~5.0 MHz，在胎儿自然姿势状态下，利用超声探头对胎儿头部和上胸部进行探查，尽可能清晰放大图像，寻找胎儿颈部流动性半透明蛋白膜，若显示低回声区则为NT部位，重复测量3次，取平均值。1.2.2血清β-hCG、PAPP-A及ADAM12检测于孕周11~13周，抽取两组空腹静脉血5 mL，以离心半径15 cm，离心转速3 000 r/min，离心10 min分离血清标本，采用AU5800型生化分析仪及配套试剂检测血清β-hCG、PAPP-A及ADAM12水平，试剂盒均购自上海酶联生物，操作严格按照仪器和试剂盒说明进行。
1.3观察指标
（1）比较两组NT水平；（2）比较两组血清β-hCG、PAPP-A及ADAM12水平；（3）采用受试者工作特征（ROC）曲线分析NT与血清β-hCG、PAPP-A、ADAM12单独及联合检测对DS的诊断价值。
1.4统计学处理
采用SPSS26.0统计学软件，计数资料以（%）表示；计量资料以（x-±s）表示，采用t检验；诊断效能采用ROC曲线分析；P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组NT水平比较
DS组NT水平为（3.20±0.57）mm，高于对照组的（2.32±0.38）mm，差异有统计学意义（t=8.935，P<0.05）。
2.2两组血清β-hCG、PAPP-A及ADAM12水平比较
DS组血清β-hCG水平高于对照组，PAPP-A及ADAM12水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.3 NT与血清β-hCG、PAPP-A、ADAM12单独及联合检测对DS的诊断价值
ROC曲线分析显示，NT与血清β-hCG、PAPP-A、ADAM12联合检测诊断DS的曲线下面积为0.993，预测敏感度、特异度分别为95.7%、98.0%，均高于上述指标单独检测，见表2、图1。
3讨论
DS作为遗传学染色体缺陷疾病，其发病随机性较大，且缺乏有效治疗方案，故对患儿身心健康造成严重影响。羊膜穿刺是目前临床筛查DS的金标准，但其取材难度较大，且存在一定创伤性，可增加感染、流产等不良事件的发生，故在孕早期临床应用受限[5]。因此，探索安全、高效的指标用于孕早期DS筛查尤为重要。
NT超声检查具有安全无创、可重复性良好等多种优势，能准确反映孕早期胎儿发育的异常情况，故在胎儿DS疾病筛查中应用越来越广泛，且被认为是反映染色体异常最有效的超声软标记[6]。研究报道，NT增厚胎儿中DS发生率可达14%~36%[7]。本研究结果显示，DS组NT水平高于对照组，与朱晓玲等[8]研究报道基本相符。说明NT增厚与DS发生关系密切，可作为孕早期DS筛查的有效指标。但也有研究表明，心血管发育异常导致的心衰、先天性膈肌发育不良导致的纵隔压迫等均涉及染色体异常导致的胎儿发育异常[9]。故单独应用于孕早期DS筛查缺乏特异性，存在一定局限性。
随着临床研究的深入，多项研究证实，血清学指标检查是孕早期胎儿染色体异常评估的重要手段[10-11]。β-hCG主要由合体滋养细胞分泌，研究指出，β-hCG对染色体异常敏感性较强，当胎儿发生DS时，母体血清中β-hCG迅速升高，可达同期正常孕妇表达水平的2倍以上[12]。也有研究显示，高水平β-hCG可增加DS不良妊娠结局的发生风险，其作用机制可能与高水平β-hCG可导致胎盘灌注不足及功能紊乱有关[13]。由此可见，β-hCG可作为孕早期筛查DS的血清学指标。PAPP-A是一种由胎盘合体滋养层细胞分泌的高糖基化蛋白，在促进胎盘生长、维持宫内微环境及妊娠等方面发挥着重要调节作用。相关研究表明，PAPP-A分泌水平与DS病情进展存在一定相关性[14]。由于DS胎儿染色体异常，可在一定程度上抑制胎盘生长，滋养层细胞发生缺损，进而导致PAPP-A分泌减少。ADAM12是人类染色体的重要剪接体，只在妊娠期间表达，且经临床证实可作为预测和评估胎盘功能及DS等不良妊娠结局发生的敏感指标[15]。本研究结果显示，DS组血清β-hCG水平高于对照组，PAPP-A及ADAM12水平均低于对照组。说明血清β-hCG、PAPP-A、ADAM12检测对孕早期DS的发生均具有一定的预测价值。另外，本研究还显示，NT与血清β-hCG、PAPP-A、ADAM12联合检测诊断DS的敏感度、特异度均>95%。说明上述指标联合检测可提供互补信息，进而提高孕早期DS的诊断效能。
综上所述，NT与血清β-hCG、PAPP-A、ADAM12检测对孕早期DS均具有一定的诊断价值，且联合应用诊断效果更高，可作为孕早期DS筛查的有效指标。
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