【摘要】内脏高敏状态是肠应激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）、功能性肛门直肠痛、慢性盆腔疼痛等疾病的常见表现，而疼痛是此类疾病常见的症状之一。目前，内脏高敏疼痛的发生机制尚不明确，也尚无明确有效的治疗方法。目前研究发现，肥大细胞在内脏高敏性疼痛的发生和维持中发挥重要作用。肥大细胞可能通过提高内脏敏感性，以及影响神经内分泌免疫网络从而导致内脏高敏疼痛的发生。因此调节肥大细胞的功能可能成为治疗内脏高敏性疼痛的新途径之一。本文总结了肥大细胞在内脏高敏疼痛发生机制中可能的作用，并基于上述机制对内脏高敏疼痛的治疗作一展望。
【关键词】肥大细胞,内脏高敏状态,疼痛机制
内脏高敏状态是功能性胃肠疾病常见的表现，一些研究认为，内脏高敏状态是肠应激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）等疾病内脏痛症状的基础。目前对于功能性胃肠疾病的内脏高敏疼痛症状，尚无切实有效的治疗手段，主要以选择性胆碱能受体拮抗剂、5-羟色胺受体激动剂及拮抗剂等药物治疗为主，此外传统医学治疗也有一定疗效，然而相关治疗方法缺乏有效的临床证据支撑疗效。肥大细胞在内脏高敏疼痛的发生及维持中发挥着重要作用，通过调节肥大细胞功能能有效缓解内脏高敏疼痛症状。本文就近年来关于肥大细胞在内脏高敏疼痛产生及维持机制中的作用做一综述，并就此为临床探索治疗手段作一参考。
1肥大细胞
1.1起源与分布、分型
肥大细胞起源于骨髓造血干细胞CD34+，其前体细胞随血液传递至身体各处，定植于结缔组织中，在对应的微环境中发育成熟[1-2]。肥大细胞几乎分布于所有血管化组织中，但主要分布于机体与外界环境相接触的地方，如皮肤、呼吸道黏膜和胃肠道黏膜[3]。目前，普遍根据组织分布的不同将肥大细胞分为结缔组织肥大细胞（connective tissue mast cells，CTMCs）和黏膜肥大细胞（mucosal mast cells，MMCs）
1.2功能
肥大细胞在人体的免疫反应中发挥着重要的作用。肥大细胞可以通过直接吞噬病原体、释放细胞因子调节免疫反应及抗原呈递等来参与人体免疫反应。肥大细胞在免疫球蛋白E（Immunoglobulin，IgE）介导的免疫反应中发挥着重要作用。
除参与机体免疫反应外，肥大细胞受到刺激活化后，可以通过分泌或合成种类广泛的介质来参与机体的各种生理和病理生理过程，从而在炎症、血管生成、伤口愈合、纤维化、自身免疫和代谢紊乱以及癌症等方面发挥作用。这些介质包括胺类、酶、细胞因子、生长因子、趋化因子等多种生物活性物质[4]。
2肥大细胞诱发内脏高敏
内脏高敏性指机体对疼痛和不适的阈值降低，对内脏器官内的刺激做出反应的过度疼痛信号，其产生可能是由于迷走神经和脊髓传入神经的传递途径受到各种可能因素的影响[5]。在胃肠道方面，内脏高敏性主要表现为胃肠道对化学性刺激或机械性扩张的阈值降低，如对酸、温度感觉过敏，以及对机械扩张的敏感性增加等。肥大细胞可能通过诱发内脏高敏感状态，来参与内脏高敏疼痛的发生维持机制，这可能是可能通过调节内脏感觉阈值和破坏肠道屏障两方面共同作用导致的。
目前已有一些实验及临床研究证明，内脏高敏状态下肥大细胞的数量及形态均会产生一定变化，这表明内脏高敏状态可能与肥大细胞具有一定的关联。肥大细胞可能通过脱颗粒释放5羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等介质通过多种途径来参与内脏高敏状态的形成[6]。
2.1肥大细胞与瞬时电位香草酸受体1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）通路
TRPV1是一种非特异性的阳离子通道，其在包括内脏高敏疼痛在内的多种慢性疼痛机制中发挥着重要作用[7]。通过注射TRPV1拮抗剂可以改善内脏高敏疼痛症状[8]。肥大细胞能通过多种途径影响TRPV1，从而诱发内脏高敏疼痛。
蛋白酶活化受体在肥大细胞/TRPV1通路中发挥着重要作用，尤其是蛋白酶激活受体2（protease activated receptors-2，PAR2）和蛋白酶激活受体4（protease activated receptors-4，PAR4）。在一项电针治疗内脏高敏山羊的研究中发现，电针可能通过同时调节下行疼痛调节系统中的PAR2和PAR4来缓解内脏高敏感[9]。这表明两者可能通过共同作用来诱发内脏高敏疼痛。
肥大细胞活化后释放的胰蛋白酶和类胰蛋白酶，能激活蛋白酶激活受体2（protease activated receptor 2，PAR2），继而促使TRPV1敏化，导致Ca2+内流，提升痛觉感受器敏感性，从而导致内脏高敏及疼痛的产生，这主要是通过蛋白激酶Cε（protein kinase Cε,PKCε)通路传导的[10]。Amadesi等[11]研究表明，蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）通路可能也在其中发挥作用。有研究发现，在炎症后IBS大鼠模型中，PAR4的mRNA表达显著增加[12]。还有实验表明，大鼠内脏高敏缓解后，PAR4和TRPV1的表达均下降[13]，这表明PAR4可能也参与了对肥大细胞/TRPV1通路的调控，从而导致内脏高敏状态。
另一方面，越来越多的研究亦证明，肥大细胞通过神经生长因子（nerve growth factor，NGF）/原肌球蛋白受体激酶A（tropomyosin receptor kinase A，Trk A）/TRPV1通路在内脏高敏感性的病理发展中起到至关重要的作用。肥大细胞可以通过脱颗粒释放NGF来影响这一通路。电针足三里能降低炎症后大鼠的内脏敏感性，电针治疗后炎症后大鼠的肥大细胞的表达和活化显著降低，同时结肠和背根神经节中结肠NGF/Trk A和TRPV1的表达降低[14]。表明电针可能通过调节肥大细胞干预NGF/TrkA/TRPV1外周传入通路来缓解内脏高敏反应。
此外，肥大细胞释放的组胺也被认为能使TRPV1增敏，从而诱发内脏高敏反应[15]。总之，肥大细胞可能通过多种途径参与调节TRPV1的敏感性，从而通过Ca2+通道参与到内脏高敏状态的病理过程中。
2.2肥大细胞与环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX2）/前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）通路
结肠组织中的肥大细胞通过控制PGE2的产生来诱发内脏高敏状态。动物实验证明，肥大细胞释放的组胺和类胰蛋白酶等炎症分子可以激活COX2，从而通过COX2/PGE2通路释放PGE2，激活前列腺素受体进而诱发内脏高敏，肥大细胞、COX2与PGE2中任意一项的缺失都能阻止内脏高敏的形成[16]。Jin等[17]通过骶神经刺激降低了内脏高敏大鼠的内脏敏感性，这可能是通过下调COX2和PGE2来调节肥大细胞的活性从而发挥作用。
2.3其他
内脏高敏多继发于感染及炎症后。内脏高敏是IBS的典型症状之一，研究表明急性胃肠道感染后IBS的发病率显著高于正常人群[18]，且有证据表明IBS人群外周血及肠道组织中出现了低度炎症的表现[19]。因此据此推测内脏高敏状态可能是一种慢性亚临床炎症的表现，炎症可能通过刺激肥大细胞的活动来诱发内脏高敏，另一方面肥大细胞也可能通过释放促炎因子调控炎症反应来提高内脏的敏感性。
一方面，肥大细胞可以通过调节疼痛阈值来影响内脏敏感性，诱发疼痛。另一方面，肥大细胞能通过对胃肠道屏障的破坏，使胃肠道等更易受到刺激，从而影响内脏敏感性，诱发疼痛。肠黏膜屏障主要由肠上皮细胞构成，将肠腔与内部环境分离，是抵御有害物质入侵的重要屏障，而肠上皮细胞的生物学功能与其细胞间的连接密切有关。肠上皮间的连接方式众多，其中以紧密连接（tight junction，TJ）最为重要[20]。肥大细胞可以通过类胰蛋白酶、糜蛋白酶、组胺、细胞因子等介质，破坏结肠黏膜屏障的完整性，进而导致肠道的通透性增加，从而使肠道更易受到刺激。
3肥大细胞参与内脏疼痛的神经免疫机制
神经免疫机制被认为与内脏疼痛的产生密切相关，肥大细胞在其中发挥着重要作用。肥大细胞在神经-内分泌-免疫网络中扮演关键角色，当机体发生损伤、炎症或受到其他刺激时，活化的肥大细胞就会释放一系列的生物活性物质，如组胺、5-羟色胺、白三烯等疼痛介质[4]，这些物质能刺激疼痛感受器的敏感性，使内脏痛觉神经兴奋性增强，产生内脏高敏性疼痛。此外，肥大细胞还能与神经元相互作用，通过脑-肠轴参与对内脏疼痛的调控。
3.1肥大细胞通过肠道神经系统参与内脏疼痛的调节
Park等[21]研究表明，在IBS患者中，靠近肠道神经活化肥大细胞显著高于正常对照。这表明肥大细胞可能通过肠道神经系统参与内脏高敏的形成和调节。据估计，生理状态下肠黏膜中约70%的肥大细胞紧邻神经纤维，另有20%在神经纤维2μm范围内[22]。介于解剖学上的紧密联系，肥大细胞活化后释放的大量疼痛介质，如5-HT、组胺、前列腺素（prostaglandin，PG）、白三烯（leukotriene，LT）、细胞因子等，可以直接作用于临近的神经纤维，通过外周神经致敏从而诱发内脏痛。另一方面，受到刺激的神经元释放神经肽，如血管活性肠肽（vasoactive intestinal polypeptide，VIP）、P物质（substance P，SP）等，可以调控肥大细胞活化脱颗粒[23]，从而形成了一个正反馈循环，进而诱发内脏高敏。
3.2肥大细胞通过脑肠互动参与内脏疼痛的调节
脑肠互动被认为与IBS等功能性胃肠疾病的发病密切相关，肠神经系统与中枢神经系统中存在着密切的双向调节机制。当受到压力等刺激后，下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA axis）被激活。活跃的HPA轴所释放的促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）可以激活肥大细胞释放大量介质，这些释放的介质可以导致神经末梢的痛觉敏化，还可以进一步促进HPA轴的活跃[24]。此外，近年来研究表明，包括迷走神经在内的自主神经系统也参与了内脏高敏的形成，肥大细胞可能在其中发挥作用[25]。
3.3肥大细胞可能通过免疫系统参与内脏疼痛的调节
神经免疫机制被认为是内脏疼痛产生的重要机制，除肥大细胞外，巨噬细胞、先天淋巴细胞（innate lymphoid cells，ILCs）等也被认为是神经免疫系统交互的重要参与者[26]。余畋余等[27]通过实验证明，肥大细胞通过极化巨噬细胞在炎症性肠病过程中发挥抗炎和促进黏膜修复作用。肥大细胞也可能以类似的方式通过调节巨噬细胞或其他的免疫细胞间接影响神经免疫机制，从而诱发内脏高敏，但目前仍需更多的证据来证明。
4肥大细胞在内脏高敏疼痛治疗中的运用
目前针对内脏高敏尚无确切有效的治疗方式。临床证据表明，针灸等传统医学治疗方式及益生菌等治疗方式被证明对内脏高敏具有一定疗效，这可能是通过调节肥大细胞活化引起的，此外，初步研究表明使用肥大细胞膜稳定剂对于内脏高敏也有治疗效果[28]。这表明肥大细胞可能是内脏高敏疼痛治疗的关键靶点之一。针对肥大细胞及其在内脏高敏产生发展中的机制的干预可能是内脏高敏治疗的新方向。
5小结与展望
肥大细胞在内脏高敏疼痛的发生及维持机制中发挥着重要作用，这可能是通过多种途径共同作用的结果。现有的研究已经梳理了一些可能的作用途径，但仍有许多可能的途径值得进一步探索。肥大细胞具有多种不同的生理功能，进一步研究有助于认识其在胃肠道、免疫系统、神经系统等重要生理系统中发挥的作用。
近年来，关于内脏高敏的认识越发深刻，目前关于IBS、功能性肛门直肠痛等疾病尚无明确有效的治疗方法，传统医学等治疗手段在临床上取得了一定的疗效。肥大细胞在其中可能发挥着重要作用，但其具体机制仍值得进一步探讨。针对肥大细胞参与内脏高敏疼痛的具体途径的进一步研究，有助于针对性的寻找可能的干预方法，这为临床探索新的治疗方法提供了方向。
参考文献
[1]DAHLIN J S，HALLGREN J.Mast cell progenitors:origin，development and migration to tissues[J].Molecular Immunology，2015，63（1）：9-17.
[2]HUBER M，CATO A C B,AINOOSON G K，et al.Regulation of the pleiotropic effects of tissue-resident mast cells[J].The Journal of Allergy and Clinical Immunology，2019，144（4S）：S31-S45.
[3]METCALFE D D，BOYCE J A.Mast cell biology in evolution[J].The Journal of Allergy and Clinical Immunology，2006，117（6）：1227-1229.
[4]DA SILVA E Z，JAMUR M C,OLIVER C.Mast cell function:a new vision of an old cell[J].The Journal of Histochemistry and Cytochemistry:Official Journal of the Histochemistry Society，2014，62（10）：698-738.
[5]GRUNDY D.What activates visceral afferents?[J].Gut，2004，53 Suppl 2（Suppl 2）：ii5-ii8.
[6]COELHO A M，FIORAMONTI J，BUENO L.Mast cell degranulation induces delayed rectal allodynia in rats:role of histamine and 5-HT[J].Digestive Diseases and Sciences，1998，43（4）：727-737.
[7]IFTINCA M，DEFAYE M，ALTIER C.TRPV1-targeted drugs in development for human pain conditions[J].Drugs，2021，81（1）：7-27.
[8]ZHOU Q，YANG L，LARSON S，et al.Decreased miR-199 augments visceral pain in patients with IBS through translational upregulation of TRPV1[J].Gut，2016，65（5）：797-805.
[9]GUO P，ZHANG Q，NAN S，et al.Electroacupuncture relieves visceral hypersensitivity via balancing PAR2 and PAR4 in the descending pain modulatory system of goats[J].Brain Sciences，2023，13（6）：922.
[10]HAN Y L，PENG X M，ZHANG H X，e t al.Electroacupuncture regulates TRPV1 through PAR2/PKC pathway to alleviate visceral hypersensitivity in FD rats[J].Evidence-based Complementary and Alternative Medicine，2021，2021：1975228.
[11]AMADESI S，COTTRELL G S,DIVINO L，et al.Protease-activated receptor 2 sensitizes TRPV1 by protein kinasecepsilon-and a-dependent mechanisms in rats and mice[J].The Journal of Physiology，2006，575（Pt 2）：555-571.
[12]CEULEERS H，HANNING N，HEIRBAUT J，et al.Newly developed serine protease inhibitors decrease visceral hypersensitivity in a post-inflammatory rat model for irritable bowel syndrome[J].British Journal of Pharmacology，2018，175（17）：3516-3533.
[13]张亚楠，王媛，赵海军，等.电针上巨虚对D-IBS内脏痛敏大鼠PAR4、TRPV1的调节作用[J].四川中医，2019，37（6）：36-39.
[14]CHEN Y，CHENG J，ZHANG Y，et al.Electroacupuncture at ST36 relieves visceral hypersensitivity via the NGF/TrkA/TRPV1 peripheral afferent pathway in a rodent model of post-inflammation rectal hypersensitivity[J].Journal of Inflammation Research，2021，14：325-339.
[15]WOUTERS M M，BALEMANS D，VAN WANROOY S，et al.Histamine receptor H1-mediated sensitization of TRPV1 mediates visceral hypersensitivity and symptoms in patients with irritable bowel syndrome[J/OL].Gastroenterology，2016，150（4）：875-887.e9.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26752109/.
[16]GRABAUSKAS G，WU X，GAO J，et al.Prostaglandin E2，produced by mast cells in colon tissues from patients with irritable bowel syndrome,contributes to visceral hypersensitivity in mice[J/OL].Gastroenterology，2020，158（8）：2195-2207.e6.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32084424/.
[17]JIN X，GHARIBANI P，YIN J，et al.Neuro-immune modulation effects of sacral nerve stimulation for visceral hypersensitivity in rats[J].Frontiers in Neuroscience，2021，15：645393.
[18]WOUTERS M M，VAN WANROOY S，NGUYEN A，et al.Psychological comorbidity increases the risk for postinfectious IBS partly by enhanced susceptibility to develop infectious gastroenteritis[J].Gut，2016，65（8）：1279-1288.
[19]BOYER J，SAINT-PAUL M C，DADONE B，et al.Inflammatory cell distribution in colon mucosa as a new tool for diagnosis of irritable bowel syndrome:a promising pilot study[J].Neurogastroenterology and Motility，2018，30（1）：10.
[20]SUZUKI T.Regulation of intestinal epithelial permeability by tight junctions[J].Cellular and Molecular Life Sciences，2013，70（4）：631-659.
[21]PARK C H，JOO Y E，CHOI S K，et al.Activated mast cells infiltrate in close proximity to enteric nerves in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome[J].Journal of Korean Medical Science，2003，18（2）：204-210.
[22]BUHNER S，SCHEMANN M.Mast cell-nerve axis with a focus on the human gut[J].Biochim Biophys Acta，2012，1822（1）：85-92.
[23]KULKA M，SHEEN C H，TANCOWNY B P，et al.Neuropeptides activate human mast cell degranulation and chemokine production[J].Immunology，2008，123（3）：398-410.
[24]ELLER-SMITH O C，NICOL A L，CHRISTIANSON J A.Potential mechanisms underlying centralized pain and emerging therapeutic interventions[J].Frontiers in Cellular Neuroscience，2018，12：35.
[25]张敏敏.肠道迷走神经感觉通路调节机制的研究进展[J].胃肠病学，2002，7（5）：315-317.
[26]JACOBSON A，YANG D，VELLA M，et al.The intestinal neuro-immune axis:crosstalk between neurons,immune cells,and microbes[J].Mucosal Immunology，2021，14（3）：555-565.
[27]余畋余，刘道利，汪朝晖，等.肥大细胞调节巨噬细胞极化在炎症性肠病中的作用[J].安徽医科大学学报，2023，58（7）：1152-1158.
[28]KLOOKER T K，BRAAK B，KOOPMAN K E，et al.The mast cell stabiliser ketotifen decreases visceral hypersensitivity and improves intestinal symptoms in patients with irritable bowel syndrome[J].Gut，2010，59（9）：1213-1221.
文章出自SCI论文网转载请注明出处：https://www.lunwensci.com/yixuelunwen/78499.html
