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【摘要】目的 探讨中性粒细胞- 淋巴细胞比值(NLR )对乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭( HBV-ACLF )患者 90 d 死亡的预测价 值，为临床治疗该疾病提供参考依据。方法 回顾性分析 2019 年 12 月至 2021 年 12 月成都市公共卫生临床医疗中心收治的 601 例 HBV-ACLF 患者的临床资料， 均完成体格检查、生化检查及凝血功能检查等， 根据其入院后 90 d 内病情恶化程度将其分为生存组(374 例) 和死亡组(227 例)。通过单因素分析、 Cox 回归法确定 HBV-ACLF 患者 90 d 预后独立预测的入选因子， 利用受试者工作特征(ROC ) 曲线对 NLR、终末期肝病模型(MELD )评分、肝功能 Child-Turcotte-Pugh 分级(CTP )评分对预后的预测价值进行评价。结果 单因素 分析结果显示，与生存组比，死亡组中男性、感染、消化道出血、腹水、肝性脑病的患者占比，年龄、降钙素原( PCT )、天冬氨酸氨 基转移酶(ALT )、丙氨酸氨基转移酶(AST )、总胆红素(TBiL )、肌酐( Cre )、凝血酶原时间( PT )、国际标准化比值(INR )、 NLR 水平、 MELD 评分及 CTP 评分均更高，血红蛋白( HB )、血小板计数(PLT )、白蛋白( ALB )、血清钠(Na+ )水平及乙肝病毒 载量( HBV-DNA )更低(均 P<0.05 )。 Cox 回归分析结果显示，NLR 、MELD 评分、 CTP 评分均为影响 HBV-ACLF 患者 90 d 预后的 独立预测因子，NLR、MELD 评分、 CTP 评分的曲线下面积(AUC )分别为 0.846 、0.852 、0.806 。结论 NLR 可作为 HBV-ACLF 患者 90 d 死亡的独立预测因子，为患者预后评估及临床干预提供参考。
【关键词】中性粒细胞-淋巴细胞比值,乙型肝炎慢加急性肝衰竭,预后
慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF ) 是在慢性肝病的基础上发生急性肝损伤而导致的全身多 器官功能障碍，其特点是病情进展迅速且预后较差。在 我国，乙型肝炎病毒(HBV)感染成为导致慢性肝病的 最主要因素，感染、劳累等诱因容易诱发 ACLF，早期诊 断、准确评估，并及时干预对于改善 ACLF 患者的预后 至关重要，但目前尚有的评分模型对 ACLF 预后的判断 价值存在些许局限性，如主观性较大、分级狭窄等 [1] 。在 HBV-ACLF 发生、发展过程中，中性粒细胞通常会被异 常激活升高，诱发一系列炎症反应，导致炎症因子升高， 并增加 90 d 死亡率 [2] 。免疫系统疾病和中性粒细胞与淋 巴细胞的比值(NLR)水平表达密切相关，肝细胞坏死导 致大量炎症因子释放，从而激活体内的免疫反应，使大量 的粒细胞从骨髓迁移到外周血中，导致淋巴细胞的数量明 显下降，有临床研究发现，由中性粒细胞和淋巴细胞引起 的肝脏局部炎症反应是慢性乙型肝炎发生发展的重要影响 因素 [3] 。本研究旨在探讨 NLR 在 HBV-ACLF 患者中 90 d 死亡预测价值，为临床采取相应的干预措施提供一定的依 据和参考，现报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料 回顾性分析 2019 年 12 月至 2021 年 12 月成都市公共卫生临床医疗中心收治的 601 例 HBV-ACLF 患者的临床资料，根据其入院后 90 d 内病情 恶化程度将其分为生存组(374 例)和死亡组(227 例)， 以 90 d 为随访截点，病情好转出院或稳定至 90 d 者为生 存组，病情恶化濒临死亡或死亡者为死亡组。纳入标准： ①符合《肝衰竭诊治指南(2018 年版)》[4] 中 ACLF 的诊 断标准，慢性乙型肝炎(CHB)的诊断符合《慢性乙型肝 炎防治指南(2019 年版)》[5] 中的诊断标准;② HBV 感染 ≥ 6 个月者;③既往无肾功能不全或其他器质性肾病者; ④年龄> 18 岁者。排除标准：①合并肝癌或严重心血管疾 病者;②临床诊断为原发性肝癌者;③ 90 d 内肝移植者。 本研究经成都市公共卫生临床医疗中心医学伦理委员会审 核批准。
1.2检测方法 ①入院时，采集两组患者空腹静脉血 3 mL，采用全自动血细胞分析仪(迈克医疗电子有限公 司，川械注准 20202220016.型号：F810)检测两组患者 中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血红蛋白(HB)、血小板计数(PLT)。②采集血样方法同①,置于抗凝管 中，3 500 r/min 离心 10 min 后分离血浆，采用全自动凝 血分析仪(山东艾科达生物科技有限公司，鲁械注准 20222220855.型号：GW-1 000)检测凝血酶原时间(PT )、 PT 检测后自动计算国际标准化比值(INR)。③采集血样 方法同①,离心(3 500 r/min，5 min)后取血清，采用全 自动生化分析仪(山东博科生物产业有限公司，鲁械注 准 20192220157.型号：BK-200)检测天冬氨酸氨基转移 酶(ALT)、丙氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(ALB)、 总胆红素(TBiL)、肌酐(Cre)、血清钠(Na+ )及降 钙素原(PCT)水平。④采集血样方法同③,采用实时 荧光定量 PCR 仪(Roche Diagnostics GmbH，国械注进 20163402935.型号：LightCycler 480 II)使用实时荧光探 针定量 - 聚合酶链反应(FQ-PCR)法检测乙肝病毒载量 (HBV-DNA )。
1.3观察指标 ①影响 HBV-ACLF 患者 90 d 预后的单因素 分析。比较两组患者一般资料(性别、年龄、感染、消化 道出血、腹水、肝性脑病)、常规生化指标、凝血指标、终 末期肝病模型(MELD)评分 [6] 、肝功能 Child-Turcotte-Pugh 分级(CTP)评分 [7] ，以及 HBV-DNA，并以入院当天为 随访起点，进行 90 d 随访，记录随访期间感染的发生情 况。感染的认定包括败血症、自发性细菌性腹膜炎、肺 炎、尿路感染和其他感染。肝性脑病分级 [8] ：1 级为前驱 期，轻度行为及性格改变，脑电图正常; 2 级为昏迷前 期，可见行为异常、精神错乱，脑电图有异常慢波; 3 级 为木僵期，木僵状态但能唤醒，可见三相慢波; 4 级为 昏迷期，不能唤醒，伴随脑电图 δ 波。MELD 评分模型以 Cre、TBiL、INR 及肝硬化病因为基础评估患者的肝功能， 评分分值越高，HBV-ACLF 患者短期病死率越高，MELD 评分 =9.6×ln[Cre(mg/dL)]+3.8×ln[TBiL(mg/dL)]+11.2× ln(INR )+6.4(病因：胆汁性或酒精性为 0.其他为 1 )。 CTP 评分包括 TBiL、ALB、PT、肝性脑病分级、腹水 5 项 指标，每项指标依据其严重程度分别记为 1~3 分，总分 15 分，②将单因素分析中差异有统计学意义的因素进行 Cox 回归分析，筛选出影响 HBV-ACLF 患者 90 d 预后的 独立预测因子。③利用受试者工作特征(ROC)曲线评价 NLR、MELD 评分及 CTP 评分的预测价值。
1.4统计学方法 应用 SPSS 26.0 统计学软件分析数 据，计数资料以 [ 例 (%)] 表示，采用 χ2 检验;计量资料 经 S-W 法检验符合正态分布，以 ( x ±s) 表示，采用t 检 验;采用单因素分析进行影响因素的筛选时，调整检验水 平( α=0.10)，选择纳入多因素 Cox 回归分析的变量;通 过 ROC 曲线评价模型预测能力。以P<0.05 为差异有统计 学意义。
2 结果
2.1影响 HBV-ACLF患者 90d预后的单因素分析 601 例患者均完成随访，纳入生存组 374 例，死亡组 227 例， 死亡率为 37.77%(227/601)。与生存组患者比，死亡组 中男性、感染、消化道出血、腹水、肝性脑病的患者占 比，年龄、PCT、ALT、AST、TBiL、Cre、PT、INR、NLR 水平、 MELD 评分及 CTP 评分均更高，HB、PLT、ALB、Na+ 水平 及 HBV-DNA 更低，差异均有统计学意义(均P<0.05 )， 见表 1.
2.2影响 HBV-ACLF患者 90 d预后独立预测因子的 Cox回归分析 将单因素分析中差异有统计学意义的因 素进行构建 Cox 回归方程，整体 Score 统计量为 492.146. 对数似然比检验χ2 值为 380.863.NLR、MELD 评分及 CTP 评分均为影响 HBV-ACLF 患者 90 d 死亡的独立预测因 子，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表 2.
2.3 NLR、MELD评分、CTP评分预测 HBV-ACLF患 者 90d预后分析 绘制 ROC 曲线分析 NLR、MELD 评 分、CTP 评分对 HBV-ACLF 患者 90 d 预后的预测价值， NLR、MELD 评分、CTP 评分的曲线下面积(AUC)分别为 0.846、0.852、0.806.见表 3、图 1.
3 讨论
ACLF 主要指的是在慢性肝病的基础上，由各类急 性损伤因素作用下所致的肝衰竭综合征，我国慢性肝病 的基础多为慢性 HBV 病毒感染，故在慢性乙型肝炎的基 础上出现的肝衰竭称之为 HBV-ACLF，主要表现为凝血 功能障碍、胆红素异常升高等，严重影响肝脏的合成、 分泌及解毒功能，患者肝功能在相对稳定状态下迅速恶 化，导致单个或多个器官衰竭，直接威胁患者生命安 全，且预后较差，有多数患者经人工肝支持治疗、保肝 药物、维持内环境平衡等内科保守治疗后，仍在 90 d 内 出现死亡。因此，早期评估 HBV-ACLF 患者死亡风险， 选择合适的评分模型对判断疾病的进展与预后具有重要 意义。
系统性炎症反应是 ACLF 疾病进展的关键， 持续的炎 症反应和免疫麻痹是导致 ACLF 患者出现器官衰竭的重要 因素。在炎症应激作用下， 中性粒细胞、淋巴细胞等通过分 泌细胞因子实现与细胞间的相互作用，使得慢性乙型肝炎 向 HBV-ACLF 发展。 NLR 已被证实是 HBV-ACLF 患者的 潜在 90 d 预后指标， 其反映了驱动肝衰竭疾病进展的全身 炎症水平 [9] 。MELD 评分既往被应用于肝硬化门静脉高压 患者预后评估，其具有可重复性，参数客观，分值呈连续 状态，结合患者肾功能特点能够对肝衰竭患者病情严重程 度予以准确的评估。 CTP 评分最早用于门静脉曲张手术风险评估，主要围绕胆红素水平、腹水、营养状况等多个方 面，可客观、准确地反映患者肝功能。本研究中，死亡组 的 NLR 值显著高于生存组， NLR 与 HBV-ACLF 患者 90 d 死亡有关，其预测价值与 MELD 评分相当，且高于 CTP 评分， 表明 NLR 在预测 HBV-ACLF 患者 90 d 预后中具有 较高价值。作为反映机体系统性炎症的重要指标， NLR 升 高与心血管疾病、自身免疫性疾病等密切相关，同时与肿 瘤患者治疗预后密切相关。HBV-ACLF 患者肝细胞坏死会 释放大量的炎症因子，激活体内的免疫反应，中性粒细胞 为免疫系统组成部分，淋巴细胞为适应性免疫系统，肝脏 HBV 感染后，IL-8 炎症因子上调，介导中性粒细胞趋化 募集于肝脏，引起局部炎症反应，导致肝脏细胞结构被破 坏，加重肝损伤，淋巴细胞会在瀑布式炎症反应后大量凋 亡， 此时肝血窦中性粒细胞在血液中大量释放， 引起 NLR 升高， 因此将NLR 作为ACLF 患者预后评估指标是切实可 行的 [10]。
综上， NLR 可作为 HBV-ACLF 患者 90 d 死亡的独立 预测因子， 对 HBV-ACLF 诊断与预后预测有较好的应用价值，值得临床应用。
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