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【摘要】 目的：观察曲妥珠单抗联合 XELOX 方案治疗人表皮生长因子受体 2 ( HER2)阳性晚期转移性胃癌患者的效果。方法： 选 取 2018 年 10 月至 2020 年 10 月该院收治的 64 例 HER2 阳性晚期转移性胃癌患者进行前瞻性研究，按照随机数字表法将其分为对照组和 观察组各 32 例。对照组采用 XELOX 方案(奥沙利铂 + 卡培他滨) 化疗， 观察组在对照组基础上加用曲妥珠单抗治疗， 比较两组客观缓解 率(ORR) 、疾病控制率(DCR) 、治疗前后血清肿瘤标志物 [ 糖类抗原 19-9 ( CA19-9 )、 CA72-4 和癌胚抗原(CEA) ] 水平，以及不 良反应发生情况。 结果： 观察组 ORR 和 DCR 分别为 46.88% ( 15/32 )、 90.62% ( 29/32)， 高于对照组的 21.88% ( 7/32 )、 59.38% ( 19/32 )， 差异均有统计学意义(P<0.05 ) ;治疗后，两组 CA19-9、CEA、CA74-2 水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义 ( P<0.05 ) ;两组腹泻、手足综合征、周围神经毒性、肾功能损害、肝功能损害、恶心呕吐、血红蛋白减少、血小板减少及白细胞减少等 不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05 )。 结论： 曲妥珠单抗联合 XELOX 方案治疗 HER2 阳性晚期转移性胃癌患者可提 高 ORR 和 DCR，降低血清肿瘤标志物水平，效果优于单纯 XELOX 方案治疗。
【关键词】 曲妥珠单抗,XELOX 方案,奥沙利铂,卡培他滨,人表皮生长因子受体2,晚期转移性胃癌,肿瘤标志物
Effects of Trastuzumab combined with XELOX regimen in treatment of HER2 positive advanced metastatic gastric cancer
LI Bo
(Comprehensive Department of Oncology of Zhenping County People’s Hospital, Nanyang 474250 Henan, China)
【Abstract 】 Objective: To observe effects of Trastuzumab combined with XELOX regimen in treatment of patients with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positive advanced metastatic gastric cancer. Methods: A prospective study was conducted on 64 patients with HER2 positive advanced metastatic gastric cancer admitted to the hospital from October 2018 to October 2020. They were divided into control group and observation group according to the random number table method, 32 cases in each group. The control group was treated with XELOX regimen (Oxaliplatin combined with Capecitabine), while the observation group was treated with Trastuzumab on the basis of that of the control group. The objective response rate (ORR), the disease control rate (DCR), the serum tumor marker levels [carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9), CA72-4 and carcinoembryonic antigen (CEA)] before and after the treatment, and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Results: The ORR and DCR in the observation group were 46.88% (15/32) and 90.62% (29/32), respectively, which were higher than 21.88% (7/32) and 59.38% (19/32) in the control group, and the differences were statistically significant (P<0.05). After the treatment, the levels of CA19-9. CEA and CA74-2 in the two groups were lower than those before the treatment, those in the observation group were lower than those in the control group, and the differences were statistically significant (P<0.05). However, there was no significant difference in the incidence of adverse reactions such as diarrhea, hand-foot syndrome, peripheral neurotoxicity, renal function damage, liver function damage, nausea and vomiting, decreased hemoglobin, thrombocytopenia and leukopenia between the two groups (P>0.05). Conclusions: Trastuzumab combined with Oxaliplatin and Capecitabine in the treatment of the HER2-positive advanced metastatic gastric cancer patients can improve the ORR and the DCR, and reduce the serum tumor marker levels. Moreover, it is superior to single XELOX regimen treatment.
【Keywords】 Trastuzumab; XELOX regimen; Oxaliplatin; Capecitabine; Human epidermal growth factor receptor 2; Advanced metastatic gastric cancer; Tumor marker
胃癌是我国仅次于肺癌的第二大恶性肿瘤，发 病率居高不下 [1] 。晚期胃癌转移发生率较高，治疗难度较大，临床尚缺少有效治疗手段 [2] 。XELOX方案(奥沙利铂 + 卡培他滨)是治疗晚期胃癌的常用化疗方案，能提高远期生存率，但不良反应大， 影响化疗效果 [3]。曲妥珠单抗是以人表皮生长因子 受体 2 ( HER2)为靶点的人源化单克隆抗体，可用于治疗 HER2 阳性晚期胃癌患者 [4]。本文观察曲 妥珠单抗联合 XELOX 方案治疗 HER2 阳性晚期转移性胃癌患者的效果。
1.资料与方法
1.1 一般资料 选取 2018 年 10 月至 2020 年 10 月本院收治的 64 例 HER2 阳性晚期转移性胃癌患 者进行前瞻性研究。纳入标准：符合晚期转移性 胃癌诊断标准 [5] ，且 HER2 阳性 [6] ;预计生存期 >3 个月;临床分期Ⅲ B~ Ⅳ期;临床资料完整。排除 标准：合并严重心、肝、肾等脏器功能不全;伴有 感染或组织创伤;合并其他恶性肿瘤;对本研究所 用药物过敏。患者及其家属均知情本研究内容并签 署知情同意书，本研究经本院医学伦理委员会批准 (批准文号：20180525001 ) 。按照随机数字表法 将患者分为对照组和观察组各 32 例。对照组男 21 例，女 11例;年龄55~80岁，平均(66.11±5.28 )岁; 临床分期： Ⅲ B 期 17 例， Ⅳ期 15 例。观察组男 19 例，女 13例;年龄53~78岁，平均(65.28±4.63 )岁; 临床分期： Ⅲ B 期 14 例， Ⅳ期 18 例。两组一般资 料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。
1.2 方法 对照组采用 XELOX 方案治疗。第 1 天取 130 mg/m2 注射用奥沙利铂 [ 齐鲁制药(海 南)有限公司，国药准字 H20093168.0.5 g] 加入500 mL 5% 葡萄糖注射液中， 静脉滴注 2h;第 1~14 天口服卡培他滨片(上海罗氏制药有限公司，国药 准字 H20073024.0.5 g)， 2 次 /d，850 mg/m2 ，以21 d 为 1 个周期，共治疗 8 个周期。
观察组在对照组基础上加用注射用曲妥珠单抗 (Genentech Inc.，国药准字 SJ20215003.150 mg)治疗，初始负荷剂量 8 mg/kg，随后改为 6 mg/kg， 每 3 周给药 1 次，维持治疗直至疾病进展。
1.3 观察指标 ( 1 ) 治疗 8 个周期后，比较两 组临床疗效。完全缓解(CR) ：所有目标病灶消 失，任何病理性淋巴结短轴 <10 mm，维持 4 周及 以上;部分缓解( PR) ：所有目标病灶半径总和 减少≥ 30%，维持 4 周及以上;稳定( SD)： 介 于 PR 和 PD 之间;进展( PD) ：所有目标病灶 半径总和增加≥ 20%，半径总和增加 >5 mm 或出 现新病灶。客观缓解率(ORR) = ( PR+CR)例 数 / 总例数 ×100%; 疾病控制率(DCR) = ( CR+ PR+SD)例数 / 总例数 ×100%。( 2)比较两组治疗前后血清肿瘤标志物水平。采集患者空腹静脉血3 mL，常规离心取血清，采用酶联免疫吸附法检测 血清糖类抗原 19-9 ( CA19-9 )、 CA72-4 和癌胚抗 原(CEA)水平。(3)比较两组不良反应发生情况。 采用国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统——常见 不良反应事件评价标准(CTCAE)将不良反应分为 1~5 级，分级越高不良反应越严重。
1.4 统计学方法 采用 SPSS 23.0 统计学软件处理 数据，计量资料以( x(—) ±s )表示，采用 t 检验，计 数资料以率(%)表示，采用 χ2 检验，以 P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较 观察组 ORR 和 DCR 依次 为 46.88% ( 15/32 )、 90.62% ( 29/32) ，分别高于 对照组的 21.88% ( 7/32 )、 59.38% ( 19/32)， 差 异均有统计学意义(P<0.05)。见表 1.
2.2 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较 治 疗前，两组血清 CA19-9、CEA、CA74-2 水平比 较，差异均无统计学意义(P>0.05 ) ;治疗后，两 组 CA19-9、CEA、CA74-2 水平均低于治疗前，且 观察组低于对照组， 差异有统计学意义(P<0.05 )。 见表 2.
2.3 两组不良反应发生情况比较 两组腹泻、手 足综合征、周围神经毒性、肾功能损害、肝功能损 害、恶心呕吐、血红蛋白减少、血小板减少及白细 胞减少等不良反应发生情况比较，差异均无统计学 意义(P>0.05)。见表 3.
3 讨论
转移性晚期胃癌患者只能采取化疗，XELOX 方案较为常用，其中卡培他滨是嘧啶类化疗药物， 奥沙利铂属于铂类药物，二者作用于肿瘤细胞增殖 的不同阶段，联合应用可提高疗效，但传统化疗药 选择性差，会损伤正常细胞 [7-8] 。针对 HER2 阳性 晚期胃癌，可采用靶向药物治疗。以 HER2 为靶点 的分子靶向药物主要包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗 及拉帕替尼等，其中曲妥珠单抗循证医学依据最为 充分 [9]。
CA19-9、CEA、CA74-2 为常见肿瘤标志物,其中 CA19-9 是胃肠道肿瘤筛查的常用糖蛋白; CEA 是一种广谱肿瘤标志物，在恶性肿瘤的鉴别诊 断、病情监测、疗效评价等方面有重要的临床价值; CA74-2 在胃癌诊断中具有较高的特异度和敏感度。 本研究结果显示，治疗后，观察组 ORR、DCR 均 高于对照组，血清 CA19-9、CEA、CA74-2 水平均 低于对照组。分析原因为 HER2 过表达会导致异源 二聚体水平上升，激活胞内段酪氨酸激酶和下游信 号转导，引发瀑布式连锁反应，随后进入细胞核， 促进有丝分裂，导致细胞增殖、分化、迁移，诱导 肿瘤发生发展。而曲妥珠单抗能抑制 HER2 信号转 导途径，阻断 HER2 阳性肿瘤细胞分裂，并激活抗 体依赖细胞介导的细胞毒作用，进而达到抑制肿瘤 增殖的目的 [10]。
本研究结果还显示，两组腹泻、手足综合征、 周围神经毒性、肾功能损害、肝功能损害、恶心呕 吐、血红蛋白减少、血小板减少及白细胞减少等不 良反应发生情况比较，差异均无统计学意义，提示 联合用药安全性良好。
综上所述， 曲妥珠单抗联合 XELOX 方案治 疗 HER2 阳性晚期转移性胃癌患者可提高 ORR 和 DCR，降低血清肿瘤标志物水平，效果优于单纯 XELOX 方案治疗。
参考文献
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