308nm准分子光联合小剂量白细胞介素-2治疗斑秃20例疗效观察论文

　　摘要：目的  探讨 308 nm 准分子光联合小剂量白细胞介素-2 (interleukin-2, IL-2 ) 治疗斑秃的疗效和安全性。 方法  选取 2020 年 12 月至 2021 年 9 月荆门市第二人民医院皮肤科就诊的 40 例斑秃患者， 按随机数字表法分为对照组和治疗组， 各 20 例。对照组中， 308 nm 准分子光照射患处，2 次 / 周；治疗组中，308 nm 准分子光照射患处，2 次 / 周，同时皮下注射重组人白细胞介素 2 ，100 万 IU/ 次， 每 2 d / 次，连续使用 2 周，休息 2 周。疗程均为 12 周。观察两组疗效，记录治疗期间不良反应发生情况，同时进行为期 12 周的随访，比 较复发率。结果  治疗组和对照组的有效率分别为 85% 和 55% ，两组之间比较差异有统计学意义(P<0.05 ) 。两组患者均无严重不良反 应。 结论  308 nm 准分子光联合小剂量 IL-2 可以通过多种免疫机制内源性抑制斑秃患者过度活跃的免疫反应， 相较于传统药物治疗其不 良反应较少，具有良好的疗效和较高的安全性。但由于临床研究数据相对缺乏，尚需要进一步的临床研究。

 

　　关键词： 斑秃;  308 nm 准分子光;  白细胞介素 2

 

　　斑秃是一种常见的自身免疫性、炎症性、非瘢痕性脱 发。通常表现为突然发生的局限性斑块状脱发，少数患者 病情严重， 脱发可累及整个头皮， 甚至全身的被毛。虽然已 经提出了许多斑秃的治疗手段，但由于不良反应较多、疗 效有限及停药后复发率高等因素限制了使用。本研究采用 308 nm 准分子光联合小剂量白细胞介素 -2 ( interleukin-2， IL-2)治疗斑秃患者，取得了较好疗效，现报道如下。

 

 

 

　　1.1    临床资料  选取 2020 年 12 月至 2021 年 9 月荆门 市第二人民医院皮肤科就诊的 40 例斑秃患者，按随机数 字表法分成对照组和治疗组，各 20 例。对照组患者中男6 例，  女 14 例；  平均年龄( 35.6±4.78)岁；  治疗组患者 中男 8 例，女 12 例，平均年龄( 34.3±5.61)岁。两组患 者的性别、年龄、斑秃严重程度相比差异均统计学意义， 具有可比性。纳入标准：①患者年龄≥ 18 岁；②符合斑 秃诊断标准 [1] 并已临床确诊；③脱发面积 <50%，经常规 治疗无效；④近 1 月未系统性或局部使用药物治疗。排除 标准：①假性斑秃与瘢痕性脱发；②治疗区域有其他皮肤 病；③严重的心、肺、肝、肾功能障碍患者；④有自身免 疫性疾病和其他紫外线可诱发加重的疾病者；⑤有严重感 染者；⑥有活动性恶性肿瘤或恶性肿瘤史者；⑦艾滋病、 乙型肝炎、丙型肝炎和结核病患者；⑧有精神疾病等无法 配合完成治疗者；⑨对紫外线照射过敏者。本研究经荆门市第二人民医院医学伦理委员会审批通过。患者及家属知 情同意并签署知情同意书。

 

　　1.2    方法  对照组选用普门 308 准分子光治疗仪(深 圳普门科技有限公司，粤械注准 20162260940，型号 carnation-58)对斑秃皮损进行照射治疗，治疗前测定最小红 斑量，根据最小红斑量确定患者的首次照射剂量，一般首 次照射剂量 100~200 mJ/cm2 ，首次照射后根据皮肤是否发 生红斑、水疱或灼痛等不良反应调整下次照射剂量，如红 斑持续时间短于 24 h，下一次照射剂量增加 25~50 mJ/cm2； 如红斑持续 24~48 h 可维持原照射剂量；如红斑持续时间 超过 48h，需将照射剂量降低 25~50 mJ/cm2 ；如照射后皮损 部位出现水疱、瘙痒、脱屑等症状，需延迟至所有症状基 本消退后再治疗，并将照射剂量降低 100 mJ/cm2 。同时由 4 名医师观察照射后的反应，至少有 2 名观察员一致决定下 一次的治疗剂量。治疗过程中全程佩戴遮光镜，每周治疗2 次，连续治疗 12 周。治疗组在对照组的基础上同时使用 注射用重组人白细胞介素 2 (北京双鹭药业股份有限公司， 国药准字 S19991010，规格：  100 万 IU )  100 万 IU/ 次，1 次 /2 d，连续使用 2 周，休息 2 周，进行 3 个循环，共12 周。尽管注射剂量较低，但在用药过程中仍需注意观 察患者有无发热、寒颤、恶心、呕吐、低血压等症状，如 出现上述症状应及时停药观察，同时应动态监测肾功能水平。分别在治疗 4 周、治疗 12 周观察头发生长情况及不

 

　

 

　　1.3    疗效判定标准  采用国际通用脱发严重程度工具 (Severity of Alopecia Tool，SALT)评分来评估受试者治疗 前后的脱发面积 [2] 。将头皮分为以下 4 个区域：头顶部占 头皮表面积的 40%；  头皮右侧占头皮表面积的 18%；  头 皮左侧占头皮表面积的 18% ；头皮后部占头皮表面积的 24%。上述 4 个区域所对应的分数为 40 分，18 分，18 分，24 分。再依次对每个区域的脱发情况行进一步评估，确 定各个区域的几何中心，以该中心为中心做水平线和垂 直线，这两条垂直相交线又将该区域划分出 4 个次级区 域，依据患者的具体情况进行评分，4 个区域的分数总和 即 SALT 评分，总分值 100 分(图 4)。
 

 

 

　　痊愈：全部有终毛长出，其密度及色泽同正常毛发， 拉发试验(即患者 3 天内不洗发，以拇指和示指拉起一束 头发，大约五六十根，轻轻向外拉，计数拔下的毛发数， >6 根为阳性结果，提示有活动性脱发，反之则为阴性) [1] 阴性；显效：普遍有毳毛长出，头发再生率≥50%，毛发 停止脱落，拉发试验阴性；好转：普遍有毳毛长出，头发 再生率 <50%，毛发停止脱落， 拉发试验阴性或者阳性；  无 效：  无或仅有少许毳毛生长。头发再生率 =[(治疗前 SALT 评分 - 治疗后 SALT 评分) / 治疗前 SALT 评分 ]×100% 。 将治疗 12周作为治疗终点， 评价两组达到 SALT50 的例数 差异是否有统计学意义。

 

　　1.4    统计学方法  采用 SPSS 22.0 统计软件进行统计学方 法，计数资料以 [ 例 (%)] 表示，采用 χ2  检验；计量资料 以 (x ±s) 表示，采用 t检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

 

 

　　2.1    临床疗效  本研究将治疗终点( 12 周)时，治疗组 和对照组各 20 例受试者是否达到 SALT50 进行分析，结 果见图 5、表 1，治疗组达到 SALT50 例数与对照组比较 差异有统计学意义(χ2=4.286 P<0.05 )。

 

　　2.2    不良反应  治疗组有 1 例出现皮肤红斑、瘙痒， 1 例 出现水疱、遗留色沉，经减少照射剂量后均好转，未影响 继续治疗。对照组治疗过程中未见明显不良反应。所有受 试者均未出现发热、寒颤等类感冒样症状，且治疗前后肾 功能均未见明显异常。

 

　　2.3    随访结果  治疗后 3 个月进行随访，治疗组 20 例全 部随访，复发 1 例。对照组失访 1 例，复发 3 例。

 

　　

 

 

　　斑秃是一种常见的 T 细胞介导的攻击毛囊并导致脱发 的自身免疫性疾病。其病因尚未完全阐明，目前认为是由遗传因素与环境因素共同作用所致 [1] ，其中生长期毛囊免 疫赦免的丢失被广泛认为在斑秃的发病中起着关键作用。 斑秃的组织学特征为毛囊周围密集的 T 淋巴细胞浸润，  主 要为 CD4+  和 CD8+T 淋巴细胞，可以攻击毛囊上皮细胞导 致毛囊营养不良和早期过渡到毛囊退化阶段。目前斑秃治 疗方案很多， 但还没有 FDA 批准的治疗方法， 糖皮质激素 是最常用的治疗方案，但其诸多的不良反应限制了使用， 近年来新的治疗方案正在积极开发，其中包括各种 Janus 激 酶抑制剂、 308 nm 准分子光 / 激光、 IL-2、IL- 17 和富血小 板血浆等 [3]。

 

　　308 nm 准分子光是一种纯度较高的中波紫外线， 具有 较强的免疫调节作用。相较于其他光疗法，其优势在于低 紫外线剂量暴露、更短的治疗时间，最主要的是基于准分 子光疗法关于靶向照射的概念，选择性照射受累部位，而 对周围正常皮肤影响不大， 因此适合治疗局限性皮肤病 [4]。 Moon 等 [5]  在使用 308 nm 准分子激光治疗动物 AA 模型 后进行组织病理学评估，提示经准分子激光治疗后毛囊周 围 CD4+ 和 CD8+T 细胞浸润减少。 308 nm 准分子激光可特 异度作用于 T 淋巴细胞并引发细胞凋亡，  导致局部免疫抑 制和免疫调节，这在银屑病、白癜风的治疗中已经得到证 实 [4]。新型非激光 308 nm准分子光， 有更宽的照射区域，  比准分子激光成本更低，可以选择性发射高剂量的紫外线 照射局部皮肤。目前广泛认为 308 nm 准分子光通过水溶 性介质(包括前列腺素 E2、组胺顺式尿酸、血小板活化因 子、 IL-4、IL- 10 等)诱导 T 细胞凋亡并发挥 T 细胞介导的 自身免疫反应 [6]。

 

　　1983 年， IL-2 被用来治疗黑色素瘤和其他癌症患者。 多项个案研究和开放标签试验报道了低剂量 IL-2 治疗丙肝 相关性血管炎、移植物抗宿主病、 1 型糖尿病、斑秃和系统 性红斑狼疮的安全性和有效性 [7] 。T 细胞介导的免疫增强 和 T 调节(T-regulatory，  Treg)细胞缺失导致的免疫耐受 破坏可能促进了斑秃的发生 [8]。小剂量 IL-2 治疗自身免疫 和炎症性疾病的概念是受到 IL-2 在 Treg 细胞发育和功能 中发挥关键作用的启发，这对维持免疫耐受至关重要 [7] 。 有研究证实小剂量的 IL-2 可通过促进 Treg 细胞的招募在 重度斑秃的治疗中发挥作用 [8]。2020 年， HE J 等用小剂量 IL-2 治疗 SLE 发现在 12 例伴有脱发的患者中有 7 例脱发 显著改善，  其作用被认为是基于上调免疫耐受诱导的 Treg 细胞和下调效应 T 细胞(包括辅助性 T 细胞 17 和滤泡辅 助性 T 细胞) [7] 。一项 52 周多中心前瞻性安慰剂对照研究 证实小剂量 IL-2 治疗中重度斑秃临床改善显著，  同时能提 高 Treg 细胞和 NK 细胞活性 [9]。

 

　　综上所述，  308 nm 准分子光与小剂量 IL-2 均可以通 过多种免疫机制内源性抑制斑秃患者过度活跃的免疫反应，鉴于 308 nm 准分子光与小剂量 IL-2 的不同作用途径 与作用机制，两者在斑秃的治疗中可能存在一定的协同作 用，本研究旨在观察两者联合使用治疗斑秃的临床疗效与 安全性。本研究结果显示，  308 nm 准分子光联合小剂量 IL-2 治疗斑秃的头发再生率明显优于单独使用小剂量 IL-2 ( P<0.05)   (见图 2)  ，提示二者具有协同作用，能够提 高治疗效果。同时疗效分析还需考虑疾病的复发，通过 3 个月的随访发现，治疗组的复发率较对照组低，提示联合 308 nm 准分子光治疗斑秃可能有助于预防复发。单独使用 低剂量 IL-2 治疗斑秃，  未发现有严重的不良反应，  提示低 剂量 IL-2 治疗具有较好的安全性。相较于糖皮质激素、免 疫抑制剂等传统药物， 308 nm 和小剂量 IL-2 治疗无严重不 良反应，红斑、水疱、类感冒样症状等不良反应多为一过 性，在减少照射剂量或暂停治疗后均能改善，暂未发现远 期不良影响。本研究也存在一定的不足，包括治疗仅持续 了 12 周，  随访时间较短，  长期影响尚不清楚， 且样本量较 少， 尚需要进一步扩大样本研究以及对 308 nm准分子光与 小剂量 IL-2 协同机制的深入探索。

 

　　综上所述， 308 nm 准分子光联合低剂量 IL-2 治疗斑秃 具有良好的疗效和较高的安全性，为传统治疗方法疗效欠 佳的斑秃治疗提供了新途径，同时为其他自身免疫性及炎 症性皮肤病的治疗提供了新思路。

 

 

　　[1]    中华医学会皮肤性病学分会毛发学组 .  中国斑秃诊疗指南(2019)[J]. 临床皮肤科杂志 , 2020(2):67-72.

 

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　　[3]    ZHENG C, TOSTI A . Alopecia areata: new treatment options including janus kinase inhibitors[J]. Dermatol Clin, 2021, 39(3):407-415.

 

　　[4]    GUPTA A K, CARVIEL J L. Meta-analysis of 308-nm excimer laser therapy for alopecia areata[J]. J Dermatolog Treat, 2021, 32(5):526-529.

 

　　[5]    MOON J H, BANG C Y, KANG M J, et al. Therapeutic effect of 308-nm excimer laser on alopecia areata in an animal model[J]. Ann Dermatol. 2019, 31(4):463-466.

 

　　[6]    MLACKER S, ALDAHAN AS, SIMMONS B J, et al. A review on laserand light-based therapies for alopecia areata [J] . J Cosmet Laser Ther,2017, 19( 2):93-99. [7]    HE J, ZHANG R, SHAO M, et al. Efficacy and safety of low-dose IL-2 in the treatment of systemic lupus erythematosus: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial [J]. Ann Rheum Dis, 2020, 79(1): 141- 149.

 

　　[8]    CASTELA E, LE DUFF F, BUTORI C, et al. Effects of low-dose recombinant interleukin 2 to promote T-regulatory cells in alopecia areata [J]. JAMA Dermatol, 2014, 150(7):748-751.

 

　　[9]    LE DUFF F, BOUAZIZ J D, FONTAS E, et al. Low-Dose IL-2 for treating moderate to severe alopecia areata: a 52-week multicenter prospective placebo-controlled study assessing its impact on t regulatory cell and NK-cell populations[J]. J Invest Dermatol, 2021, 141(4):933-936.