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【摘要】细胞色素 P450（CYP450）酶系是参与体内药物代谢的主要酶系，CYP450 的基因多态性是导致非典型抗精神病药物在治疗时出现个体差异的主要原因。该文就参与非典型抗精神病药物代谢的 CYP450 的药物基因组学研究进行综述。
【关键词】 药物基因组学；非典型抗精神病药物；CYP450
Research progress in pharmacogenomics of CYP450 involved in metabolism of atypical antipsychotics
YAO Yanchun, WEI Ying*
(The Third People’s Hospital of Changshu City, Changshu 215500 Jiangsu, China)
【Abstract】 Cytochrome P450 (CYP450) is the main enzyme system involved in the drug metabolism in vivo. The genetic polymorphism of CYP450 is the main cause of individual difference in the treatment with atypical antipsychotics. This article reviewed the pharmacogenomics research of CYP450 involved in the metabolism of atypical antipsychotics as follows.
【Key words】 Pharmacogenomics; Atypical antipsychotic; CYP450
0 引言
非典型抗精神病药物主要包括氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮及哌罗匹隆等 [1]。遗传因素是导致精神病患者药物应答差异性的重要因素 [2]。研究精神药物基因组学利于患者治疗方案的选择与调整，以提高疗效，减少不良反应 [3]。本文就参与非典型抗精神病药物代谢的细胞色素 P450（CYP450）的药物基因组学研究综述如下。
1 参与非典型抗精神病药物代谢的主要 CYP450
参与非典型抗精神病药物代谢的 CYP450 主要包括 CYP2D6、CYP1A2、CYP3A4 等 [4-5]。大量功能性遗传变异决定酶的代谢类型为超强代谢型（UM）、广泛代谢型（EM）、中间代谢型（IM）及弱代谢型（PM）[6]。CYP2D6 是一种重要的 CYP450， 位于 22 号染色体的长臂 1 区 3 带 1 亚带上，包括9 个外显子和 8 个内含子，共编码 497 个氨基酸 [7]。CYP1A2 属于 CYP1 家族中的 CYP1A 家族， 主要存在于肝脏中，CYP1A2 基因位于 15 号染色体上， 全长约 7.8 kb， 包括 7 个外显子和 6 个内含子，mRNA 全长 3121 bp，从第 2 外显子的第 10 位核苷酸开始翻译，翻译的蛋白质分子包含 515 个氨基酸 [8]。CYP3A4 是人体含量最高的 CYP450，约占人肝 CYP450 总量的 30%，占肠道 CYP450 总量的70%，编码 CYP450 蛋白的 CYP3A4 基因位于第 7 号染色体 q21.3-22.1，长约 27 kb，包括 13 个外显子和 12 个内显子 [9]。
2 非典型抗精神病药物代谢与 CYP450 基因多态性
2.1 利培酮 利培酮主要通过 CYP2D6 代谢为 9- 羟基利培酮，CYP2D6 基因多态性会影响利培酮的代谢 [10]。已知 CYP2D6 活性与接受口服制剂的成人体内 9- 羟基利培酮暴露增加有关 [11-12]；具有 CYP2D6 弱或中间代谢型表型的儿童发生利培酮不良事件的风险更高 [13]。该药说明书建议针对CYP2D6 PM 患者应降低利培酮起始剂量（部分降低 50%），再根据具体情况调整，以减少不良反应。
2.2 阿立哌唑 第三代抗精神病药物阿立哌唑主要在肝脏中经 CYP2D6 和 CYP3A4 通过脱氢、羟基化和 N- 脱烷基化作用代谢 [14]。阿立哌唑的药代动力学和脱氢阿立哌唑药代动力学均受 CYP2D6 影响 [15]。CYP2D6 有一个或者两个突变等位基因患者的阿立哌唑平均浓度与剂量比值以及阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的总和显著高于无突变等位基因的患者，用药前检测 CYP2D6 基因型、联合 CYP2D6 抑制剂用药利于提高阿立哌唑的疗效 [16-17]。Jukic 等 [18] 提出，CYP2D6 的基因分型对阿立哌唑个体化给药、提高疗效具有重要价值。CYP3A4 表达对阿立哌唑药代动力学影响较小 [19]。
2.3 氯氮平 氯氮平主要经肝脏代谢，代谢产物包括 N- 去甲基氯氮平、氯氮平的 N- 氧化物等。CYP1A2 是催化氯氮平去甲基代谢的主要酶， CYP3A4 参与氯氮平的 N- 氧化代谢 [20]。CYP1A2 基因 rs762551 位点多态性与氯氮平血药浓度显著相关 [21]。CYP1A2 多态性 -1545C>T（rs2470890） 与氯氮平的不良反应发生相关[22]。但也有研究提出， CYP1A2 基因分型可能对氯氮平个体化给药无临床意义 [23]。低 CYP3A4 表达患者对氯氮平治疗的剂量需求显著低于正常 / 高表达患者，而 CYP3A4 正常/ 高表达患者去甲氯氮平 / 氯氮平和氯氮平 N- 氯化物/ 氯氮平的血浆浓度比值显著高于低表达患者[24]。CYP3A4 选择性抑制剂可抑制肝脏中氯氮平 N- 氧化物的形成 [25-27]。
2.4 喹硫平 喹硫平是二苯二氮类非典型抗精神病药物，可由 CYP3A4 催化为磺氧化喹硫平及氧去烷基喹硫平，其中磺氧化是喹硫平的主要代谢途径 [28]。CYP3A4*22 等位基因突变患者血清喹硫平水平是野生型患者的 2.5 倍 [29]。根据基因型定制个体化给药方案利于喹硫平的合理使用 [30-32]。
2.5 奥氮平 参与奥氮平代谢的酶主要是 CYP1A2 及 CYP2D6，其中 CYP1A2 起主要作用，而 CYP2D6 起次要作用，CYP1A2*1F 基因多态性对奥氮平血药浓度有显著影响，CYP1A2*1D 和 *1F 基因分型可能是奥氮平剂量优化的有效工具 [33-34]。Zhou 等 [35] 体外研究结果显示，CYP2D6*87-*88、2D6*90-*91、2D6*93-*95、2D6*97、R25Q、F164L、E215K、F219S、V327M、V342M、R344Q、R440C 和 R497C 等 17 个等位基因变异可显著降低奥氮平的内在清除率；CYP2D6*89 和 CYP2D6*98 等位基因变异可增高奥氮平的内在清除率。
2.6 其他 CYP3A4 参与齐拉西酮和哌罗匹隆的代谢 [36]，但相关文献较少，有待进一步研究。
3 小结
参与非典型抗精神病药物代谢的 CYP450 包括 CYP2D6、CYP1A2、CYP3A4，其基因多态性与非典型抗精神病药物个体疗效差异有关。临床仍需进行大量前瞻性、大样本、多中心研究，以明确 CYP450 基因多态性对非典型抗精神病药物代谢的影响，为非典型抗精神病药物个体化治疗提供参考。
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