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摘要：胆汁反流是胃黏膜肠化生 (IM) 和胃癌的重要危险因素之一。胆汁酸是其损伤胃黏膜的主要毒力因子。除了胆汁酸的细胞毒性作用外， 其还可作为信号分子通过激活其核受体 FXR 和膜受体 TGR5 调控下游信号通路和细胞功能。胆汁酸损伤胃黏膜屏障，参与胃内炎症反应，加剧和加速胃黏膜病变的进展。胆汁酸诱导 CDX2 表达，参与 IM 甚至胃癌的发生发展。疏水性胆汁酸促进胃癌细胞的增殖、转移和侵袭，抑制细胞凋亡，可能在胃癌中发挥肿瘤促进作用。亲水性胆汁酸诱导胃癌细胞死亡，可能在胃癌中发挥肿瘤抑制作用。总之，胆汁酸在 IM 和胃癌的发生发展中发挥重要作用。
关键词：胆汁酸；G 蛋白偶联受体 TGR5；法尼酯衍生物 X 受体（FXR）；慢性胃炎；胃黏膜肠上皮化生；胃癌
0 引 言
胃癌是原发于胃的上皮源性恶性肿瘤，全球超过 40% 的新发和胃癌相关死亡病例发生在我国 [1]。据最新报道，我国胃癌新发病例约 41.0 万，死亡病例约 29.4 万，分别居恶性肿瘤发病率和死亡率的第三位和第二位，严重威胁着国人生命健康 [1]。一般认为， 胃癌尤其是肠型胃癌的发展遵循 Correa 模型 [2]：慢性浅表性胃炎 -- 慢性萎缩性胃炎 -- 胃黏膜肠化生 (IM)-- 异型增生 -- 原位癌。除了幽门螺旋杆菌感染外，胆汁反流是肠化生和胃癌的重 要危险因素 [3-4]。胆汁酸在结构上系 24 碳的胆烷酸衍生物，是胆汁中的主要成分。在肝细胞中以胆固醇为原料，通过经典和替代途径中多步骤复杂的酶促反应合成初级胆汁酸。包括 , 胆酸（CA）、鹅去氧胆酸（CDCA）及其与甘氨酸和牛磺酸结合的型式。在肠道细菌酶的作用下，经过去缀合、脱 7α- 羟基化等多步反应生成次级胆汁酸。包括，脱氧胆酸（DCA）、石胆酸（LCA）及其结合型。此外，CDCA 在肠菌作用下，7α- 羟基转变成7β- 羟基生成熊脱氧胆酸（UDCA）[5]。胆汁酸结构的两亲性，使其成为较强的乳化剂，利于脂类物质的消 化吸收。疏水性是决定其生物效应的一个重要因素，重要胆汁酸的疏水性等级为：UDCA<CA<CDCA<DCA<LCA[6]。胆汁酸还可作为信号分子，通过激活其核受体 FXR 和膜受体 TGR5 调控下游信号通路。
FXR 是核激素受体超家族的成员，主要在肝脏、肠道、肾和肾上腺中表达。体外研究一致显示胆汁酸激活 FXR 的能力等级顺序： CDCA>DCA>LCA>CA，但是在动物研究中该顺序存在差异。普遍认为游离胆汁酸比结合胆汁酸具有更强的 FXR 激活潜力。UDCA 和小鼠中的 T-αMCA 和 T-βMCA 被认为是 FXR 的拮抗剂。FXR 主要参与胆汁酸的稳态调节，其可调控胆汁酸的合成，转运和解毒。此外还参与葡萄糖、脂质稳态的调节 [7-8]。
TGR5 是 G 蛋白偶联受体家族的成员 , 通过激活腺苷酸环化酶（AC）诱导环磷酸腺苷（cAMP）产生增加，激活蛋白激酶A(PKA) 途径，调节靶基因表达。次级胆汁酸 LCA、DCA 及其结合型是 TGR5 的最佳激活剂。TGR5 在机体内普遍表达，肝脏、肠道、棕色脂肪组织、免疫细胞中表达最高。TGR5 参与能量代谢、葡萄糖代谢、炎症反应等调节 [7-8]。
1胆汁酸与慢性胃炎
目前我国基于内镜诊断的慢性胃炎患病率近 90%, 除 Hp 感染外，胆汁反流是慢性胃炎的另一常见病因 [9]。Chen SL 等 [10] 研究发现，胆汁反流阳性患者胃内黏膜病变更重，且与反流时间相关。临床研究 [11] 发现，胆汁反流患者出现 IM 较无胆汁反流者提早 16 年。提示胆汁反流可能加剧并加速胃黏膜病变进展。使用脱氧胆酸等建立的慢性胃炎动物模型 [12]，支持胆汁酸引起慢性胃炎的病因作用。反流入胃的胆汁酸可损伤胃黏膜。先前研究表明，胆汁酸可清除胃黏膜表面黏液，破坏黏液 - 碳酸氢盐屏障，导致 H+ 反渗， 造成胃黏膜损伤。且低 PH 值条件下，胆汁酸转化为非离子型，使其细胞毒性增加，更易渗透细胞膜并损伤细胞间紧密连接。此外， 胆汁酸还可刺激胃泌素和胃酸分泌，引起幽门括约肌松弛，促进胆汁反流，形成恶性循环 [13-14]。最新研究 [15] 表明，成功根除 Hp 后 , 胃液中酸性的胆汁酸也可以通过 microRNA 谱的变化，引起严重的胃黏膜屏障损伤。
而胆汁酸对胃内慢性炎症的影响尚存在争议，先前的研究认为，胆汁反流诱发胃黏膜慢性炎症，并与 Hp 等协同作用 [10]。但Tatsugami M 等 [16] 首次报道了胆汁酸对 Hp 感染引起的胃内炎症有抑制作用。他们发现，在 Hp 阳性患者中，胃内胆汁酸浓度与单核细胞 / 中性粒细胞浸润的组织学评分之间存在显着的负相关。且细胞实验也发现，甘氨鹅脱氧胆酸（GCDCA）抑制大鼠胃上皮细胞中 Hp 诱导的中性粒细胞化学引诱物 -1（CINC1）的表达。进一步的，Guo C 等 [17] 通过动物实验和体内外研究发现 , TGR5 缺乏小鼠比野生型小鼠对脂多糖（LPS）诱导的急性胃炎更敏感， TGR5 至少部分通过拮抗 NF-κB 信号通路来抑制胃炎。Lian F 等 [18] 研究发现，FXR 增加人和小鼠胃上皮细胞对炎症介导的损伤的抗性。提示 FXR 激活可能是针对胃黏膜慢性炎症刺激的保护性防御反应。
2胆汁酸诱导胃黏膜肠上皮化生
IM 是胃癌重要的癌前病变，因其为临床干预胃癌提供了较宽的时间窗（10-20），被认为是胃癌防控的关键阶段。据报道并不是所有的 IM 患者都有 Hp 感染，Hp 感染者中仅有 30% 的人会发生 IM[19]。且根除 Hp、减轻炎症、抗氧化等治疗均无法完全逆转IM 进展 [9]。提示仍有其他因素参与 IM 的发生发展。而胆汁反流是 IM 的重要危险因素 [3]。临床研究 [20] 发现，无论有无幽门螺旋杆菌感染，胃内高浓度的胆汁酸与 IM 的风险升高有关。
IM 的发生和维持机制尚未完全阐明，涉及基因的杂合缺失，微卫星不稳定，端粒变化，Shh，Erk 等信号通路异常，CDX1/2、OCT1、SOX2、RUNX3 等转录因子异常表达等 [19]。其中尾型同源盒 2（CDX2）的异位表达和活化被认为是 IM 发生的早期和关键事件。肠特异性转录因子 CDX2 在肠道发育分化和表型维持中发挥重要作用，其在正常胃黏膜中不表达，在 IM 中显著高表达 [19]。转基因鼠 [21] 研究证实，CDX2 可以直接调控肠特异性分子的转录，诱导 IM 甚至促进胃癌的发生。Xu Y 等 [22] 首次报道了，用 CDCA 刺激大鼠正常胃上皮细胞，FXR 激活并诱导 CDX2 及其下游分子粘蛋白 2（MUC2）表达。随后，Li S等 [23] 研究发现，在人正常胃上皮细胞中，DCA 能够通过 FXR-NF-κB 活性调节 CDX2 和 MUC2 的表达。进一步的，Zhou H 等 [24] 通过免疫组化研究发现，在 IM 组织中，FXR 和 CDX2 同时过表达且显著正相关；体外研究表明，FXR 对 CDX2 的上调依赖于小异二聚体伴侣受体 (SHP) 的直接转录诱导。目前尚无胆汁酸膜受体 TGR5 与 IM 的相关研究。
3 胆汁酸与胃癌
我国 80% 的胃癌患者就诊时已达中晚期，肿瘤发生浸润、转移、化疗耐药等情况，临床上缺乏有效的治疗手段，预后较差，五年 生存率仅 35.9%[1]。胆汁反流亦是胃癌的危险因素 [4]。动物研究 [25] 发现，通过幽门回流胆汁的大鼠中，胃腺癌的发生率高达 41%。回顾性队列研究 [16] 发现，胃内存在高浓度胆汁酸的患者，胃癌发病率更高。
肿瘤的发生与细胞增殖和死亡的不平衡相关。Wang 等 [26] 先后通过体内外研究发现，长时间反复暴露于酸性胆汁酸（CDCA 和DCA）下，胃癌细胞显示出了与更恶性表型相关的进行性形态学、 分子生物学变化，包括细胞活力、集落形成、异种移植物形成、端粒 酶活性的增强和凋亡能力的降低。Cao W 等 [27] 研究发现，TDCA 通过激活膜受体 TGR5，促进胃癌细胞增殖。Lim SC 等 [28] 研究发现，DCA 诱导的 ERK 途径在胃癌细胞中起抗凋亡作用。肿瘤的侵袭和转移是进展期胃癌治疗失败的主要原因。Carino A 等 [29]通过体内外研究发现，TGR5 的表达与晚期胃癌相关（III-IV 期）,与上皮间质转化（EMT）标志物 N- 钙粘蛋白的表达显著相关。胃癌细胞中 TGR5 激活，触发 EMT 和侵袭性表型的获得。与此一致的，Cao W 等 [27] 通过免疫组化证实 , 中至强 TGR5 染色与胃癌患者存活率降低有关，TGR5 可作为胃癌预后不良的标志物。综上提示，疏水性胆汁酸在胃癌中充当肿瘤促进剂，TGR5 拮抗剂可能在治疗晚期胃癌中具有潜力。
化疗是治疗不可切除或转移性胃癌的重要选择。从天然产物中筛选有效的化合物用于肿瘤治疗是一种潜在的策略。有趣的是， 最近研究发现，胆汁酸疏水性与诱导肿瘤细胞凋亡或生长停滞相关。Song W 等 [30] 研究发现，DCA 以剂量和时间依赖的方式显着抑制胃癌细胞的增殖，并在 G0 / G1 期阻滞细胞周期。DCA 通过内源性线粒体依赖途径诱导胃癌细胞凋亡。随后，Yang HB 等 [31] 研究得到了类似结论。提示，DCA 有望用于治疗胃癌，但仍需要进一步的深入研究验证。亲水性胆汁酸 UDCA 一直被认为是胃肠道肿瘤的抑制剂。Wu YC 等 [32] 研究发现，通过扰乱胆汁酸池，UDCA 减弱 CDCA 诱导的前列腺素 E2（PGE2）合成和胃癌细胞侵袭性。Lim SC 等 [33] 研究发现，UDCA 通过表面死亡受体TRAIL-R2 / DR5 的介导诱导胃癌细胞凋亡。动物实验中也发现了 UDCA 的肿瘤抑制活性。随后，Lim SC 等 [28] 进一步研究发现， 与 DCA 相比，UDCA 不仅具有更低细胞毒性，而且可以在 ERK 途径中诱导差异反应发挥抗肿瘤作用。癌细胞的交叉耐药是影响化疗效果的一大阻碍。最近，Lim SC 等 [34] 发现，UDCA 通过诱导自噬性死亡有效杀死顺铂耐药的胃癌细胞系。综上表明，UDCA 根据细胞内信号传导环境诱导细胞凋亡和细胞自噬性死亡，在胃癌中发挥肿瘤抑制作用。
总之，我国胃癌的疾病负担十分沉重，胆汁反流是一种常见的 临床症状，胆汁酸是其损伤胃黏膜的主要毒力因素。胆汁酸长期反流入胃内，可改变胃内微环境，除了胆汁酸自身的细胞毒性外， 其还可以作为信号分子通过激活其核受体 FXR 及膜受体 TGR5,调节下游信号通路和细胞功能，参与 IM 和胃癌的发生发展。大量临床研究、动物实验、细胞实验等发现，胆汁酸加剧和加速了胃黏膜病变的进展并参与 IM 甚至胃癌的发生发展，疏水性胆汁酸在胃癌中发挥肿瘤促进作用，亲水性胆汁酸在胃癌中发挥肿瘤抑制作用。但目前胆汁酸在胃癌中的研究相对较少，进一步深入的探究胆汁酸参与 IM 和胃癌发生发展的分子机制，将为制定胃癌的干预和治疗策略提供新的思路。
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