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摘要：术后认知功能障碍（POCD）通常发生在老年人术后，而且很容易被忽视。虽然POCD的病理生理学尚未明确定义，但影响因素包括高龄、性别、基因、手术类型等。其中，麻醉方式及药物是主要因素之一。POCD的发生对患者术后的生活质量带来了不良影响。本综述旨在讨论麻醉方式及药物对POCD的影响，为降低POCD发生率，改善患者术后生活质量提供参考。
关键词：麻醉方式；麻醉药物；术后认知功能障碍；影响
本文引用格式：陈万里，曲宁.不同麻醉方式以及麻醉药物对POCD的影响及新进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(98):110-111,114.
Effects of Different Anesthesia Methods and Anesthesia drugs on POCD and its New Progress
CHEN Wan-li1,QU Ning2*
(1.Qinghai university,Xining Qinghai;2.Department of Anesthesiology,Qinghai Hospital of traditional Chinese Medicine,Xining Qinghai)
ABSTRACT:Postoperative cognitive impairment(POCD)usually occurs in the elderly after operation,and is easy to be ignored.Although the pathophysiology of POCD has not been clearly defined,the influencing factors include advanced age,sex,gene,type of operation and so on.Among them,anesthesia and drugs are one of the main factors.The occurrence of POCD has a negative effect on the quality of life of patients after operation.The purpose of this review is to discuss the effects of anesthesia methods and drugs on POCD,so as to provide reference for reducing the incidence of POCD and improving the quality of life of patients after operation.KEY WORDS:Anesthetic mode;Anesthetic drugs;Postoperative cognitive impairment;Influence
引言
术后认知功能障碍（POCD）是一种公认的临床现象，常表现为老年人手术麻醉后出现中枢神经系统并发症，包括精神错乱、焦虑、人格的改变以及记忆受损[1]。早在1955年，Bedford就在“柳叶刀”杂志上将其描述为“麻醉对老年人的大脑不良影响[2]。根据最近的一项研究，在所有65岁以上住院接受手术的老年人中，约40%出院时患有POCD，约10%在三个月后患有POCD[3]。截止目前，在国际上并没有明确诊断POCD的标准，临床上诊断POCD主要依靠神经心理学检查、改良后的简易智能精神量表（mini mental state examination，MMSE）以及蒙特利尔认知评估量表（MoCA）。其中简易智能精神量表已经成为国内外最普及最常见的认知功能评判工具[4]。
2018年6月，Evered L等术后认知研究领域的专家们共同发表了一篇论文，其建议用“围术期神经认知紊乱（perioperative neurocognitive disorders，PND）”来描述术前和术后发生的认知功能的破坏或者变化，取代原来的术后认知功能障碍（POCD）的说法[5]。并对PND进行了阐述：（1）术前就存在的认知功能损害按程度分为轻度神经认知紊乱和严重神经认知紊乱；（2）将术后谵妄（POD）定义为发生在术后1周或者出院前的认知功能损害，同时取消了苏醒期谵妄的概念；（3）术后认知功能紊乱分为两大块，发生在出院以后到出院30天以内的定义为延
迟的神经认知恢复，发生在出院30天到12个月的根据程度定义为术后轻度神经认知紊乱和术后重度认知功能紊乱。这些新定义的提出，为以后认知领域的研究重新指明了方向，也带来了新的困难和挑战。由于PND这个新的概念包含了术前的学习和记忆能力的改变以及术后发生的包括术后谵妄（POD）在内的所有神经认知障碍，概念范围过广，所以为了表达精确，本论述仍沿用原来的命名：术后认知功能障碍（POCD）。
就目前研究来看，术后认知功能障碍的具体发病机制还不是很清楚。术后认知功能障碍的影响因素较多，包括受教育程度、高龄、基因、手术类型、麻醉药物以及方式、炎性因子、术后镇痛等[6]，还包括了性别因素，其中女性成为了显著的危险因素[7]。最近国内研究中发现，肠道菌群在阿尔茨海默病（AD）的早期即轻度认知功能障碍（MCI）的发生发展中扮演着重要作用，并且不同的菌群对MCI的影响都各不相同[8]，这一研究为MCI的早期诊断和干预提供了重要的证据和可测量指标。
在这些影响因素中，麻醉药物以及方式对POCD的影响已经越来越受到重视，一直是麻醉界讨论的热门话题。所以本论述重点讨论麻醉药物及方式对POCD的影响和最新进展。
1不同麻醉方式对POCD的影响
国际上关于不同麻醉方式对POCD的影响仍尚无定论。大量研究方法都是通过比较两种不同麻醉方式对POCD的影响。
1.1全凭静脉麻醉与吸入麻醉
既往研究认为，全凭静脉麻醉的认知结局优于吸入麻醉，而也有国外研究显示两者对POCD的影响并没有明显差异，可能与此研究中联合了脊髓麻醉有关[9]。最新研究提出，在特定条件下，即患者出现脑氧合受损时，七氟烷吸入麻醉后的认知结局明显优于丙泊酚全凭静脉麻醉，可能原因是吸入麻醉药可以增加脑血流量，提高脑氧饱和度，具有更好的脑保护作用[10]。
1.2全凭静脉麻醉与局部麻醉
局部麻醉通常包括表面麻醉、局部浸润麻醉、区域阻滞、神经传导阻滞麻醉等，而椎管内麻醉就属于神经传导阻滞麻醉。
统一的观点：全麻药物可以直接作用于中枢神经系统，而局麻药物只作用于局部神经。所以推测全麻对认知的影响要明显大于局部麻醉，相应的POCD的发生率也要更高，这个结论已经被大量临床研究证实。但也有报道称，两者在术后30天对POCD的发生无明显差异[11]，原因在于椎管内麻醉可能主要降低早期POCD的发生率。同时近几年的10项比较全麻与局部麻醉对POCD影响的研究均表明，阳性结果全部发生在术后一周之内，提示了尽管全麻比局部麻醉更易发生POCD，但都是早期较为短暂且可恢复的。
1.3联合麻醉
联合麻醉指同时使用两种及两种以上的麻醉方式来达到麻醉的基本要求。其中静吸复合麻醉、椎管内麻醉联合全麻以及神经阻滞联合全麻的使用最为广泛。通常认为联合麻醉的效益往往都要大于单一麻醉方式，不仅仅局限于认知功能方面的改善，而且对术中血流动力学、术后镇痛等方面也有着积极影响。
2不同麻醉药物对POCD的影响
截止目前，关于麻醉药物对POCD产生的影响及其原因尚不明确。关于麻醉药物是否具有神经保护作用，还是会带来神经毒性作用一直是热议不断的话题。
2.1吸入麻醉药
2.1.1七氟烷
七氟烷等挥发性麻醉药的神经毒性目前认为可能与大脑中海马区域细胞凋亡、β淀粉样蛋白形成增加等有关[12]，进而导致认知功能的变化。长时间七氟烷暴露会引起星型胶质细胞形态缺失，继而引起神经元发育异常，并伴随社交障碍，所以通过表达星形胶质细胞内的Ezrin蛋白可以纠正七氟烷导致的神经元功能障碍[13]，为七氟烷神经毒性的防治提供新的思路。与此同时，最新动物实验发现人参皂苷Rg1可以改善七氟烷所致的幼鼠远期认知功能障碍，其机制可能与抑制氧化应激保护线粒体功能有关[14]。长时间的但有研究指出七氟烷也具有脑保护作用，总结出可能原因：1）减少脑梗死体积；2）抑制脑细胞氧化应激反应；3）减缓脑细胞炎症反应；4）抑制脑细胞凋亡[15]，但目前的研究都只局限于有脑缺血症状的动物模型；特别是成年雄性动物。
2.1.2异氟烷
由于异氟烷的神经毒性要明显大于七氟烷，所以临床上七氟烷逐渐取代异氟烷。一项研究表明，异氟烷可以促进β淀粉样蛋白前提蛋白切割酶（BACE）的升高，从而导致β样蛋白的蓄积，影响POCD的发生[16]。同时最近的一项动物研究提出了新的见解：异氟烷损害认知功能的潜在机制可能是破坏小树海马中的少突胶质细胞发育和髓鞘形成[17]，但仅局限于小鼠的出生后早期这段时间。另一项研究表明，利多卡因通过减少线粒体损伤而有效减轻了异氟烷诱导导致的POCD[18]，为异氟烷诱导的POCD的治疗提供参考。
2.2静脉麻醉药
2.2.1丙泊酚
丙泊酚是现代麻醉实践中最常用的静脉麻醉药，到目前仍没有可以取代它的其他麻醉药物出现，对它的研究也越发深入。研究人员陆续发现了丙泊酚神经保护方面的机制作用，包括γ-氨基丁酸A型受体（GABAA）激活、抗氧化作用、保护线粒体以及增加谷氨酸摄取量等[19]。还能保存大脑的自我调节作用和脑血管的反应性，所以常被用于神经外科手术的麻醉。最新一项和七氟烷的对比研究中指出丙泊酚可以降低老年人神经认知功能恢复延迟的发生率[20]，也就是说丙泊酚对比七氟烷而言可以更快改善老年患者术后认知功能障碍恢复的时间。然而在缺血缺氧等特殊条件下时，七氟烷所表现的脑保护作用明显优于丙泊酚。临床上更多推广的是两者的联合使用，即静吸复合麻醉。
2.2.2右旋美托咪定
右旋美托咪定作为一种α2-肾上腺素受体激动剂，常被用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静。国内外研究报道右旋美托咪定改善老年患者术后认知功能，降低POCD发生率的作用已很明确，原因可能与右旋美托咪定可抑制手术创伤引起的海马炎症反应有关[21]，但具体机制仍不明确。其中以颅脑和心脏手术的研究最为深入，例如最新的国内研究表明，在颅脑手术中，右旋美托咪定可能通过降低颅脑氧耗、抑制颅脑中的氧化应激反应从而起到脑保护作用，改善了患者的术后认知功能[22]。在心脏手术中，右美托咪定可降低同期心脏瓣膜手术、冠脉搭桥手术患者POCD的发生率，其机制可能与右美抑制炎症反应有关[23]。此外，最新一项动物研究表明，右旋美托咪啶甚至可以促进老年小鼠术后认知功能障碍发生的恢复[24]，为日后POCD的治疗提供了参考。而且右旋美托咪定在临床中通常作为麻醉辅助药物使用，配伍其他麻醉药不仅可以减少其他麻醉药物的剂量，还可以预防POCD的发生。
2.2.3麻醉相关的镇痛药
阿片类镇痛药一直是麻醉诱导、麻醉镇痛中必不可少的药物，由以芬太尼类的药物使用最为广泛。瑞芬太尼常作为术中维持用药，与其他麻醉药物配伍使用。研究通常将其加入到全身麻醉中与丙泊酚等配伍使用，所以都表现为降低其他麻醉药物使用量，减少术后并发症的发生，包括POCD[25]。舒芬太尼对比瑞芬太尼，目前仍不能证明两者在POCD影响方面的差异。芬太尼的研究有了新的进展，其能让BV-2细胞免受神经炎症的影响，而神经炎症在POCD的发生中有着重要作用，所以芬太尼的使用可以让患者POCD的发生率降低，改善患者预后生活质量[26]，也为靶向药物的使用提供了参考。同时κ阿片受体激动剂在动物试验中被发现可改善POCD的症状，是通过改变JAK2/STAT3信号通路的活性实现的，这对POCD的防治又有了新的意义[27]。
2.2.4其他麻醉药物
1)氯胺酮的独特之处在于对整体脑氧代谢率影响极小。在体外和动物实验中也已证明其神经保护作用源于阻断谷氨酸的兴奋毒性作用；2)静脉注射利多卡因时也表现为和七氟烷等吸入麻醉药物一样的作用，在缺氧缺血时产生神经保护作用，可能机制为抑制纳摄取并减少神经炎症[28]，而且较高浓度的利多卡因会增强其神经保护作用。
3总结
综上，麻醉方式以及药物是导致POCD发生的重要因素之一，但具体机制以及可能引起的脑保护作用尚无定论。而POCD带来的负面影响是巨大的，不仅增加了患者术后的经济负担，也增加了其他术后并发症的风险。因此，对于我们麻醉医生而言，要能够根据不同的情况合理应用麻醉方式和药物，充分考虑麻醉方式的联合与麻醉药物的配伍，从而降低POCD的发生率，提高治疗效果，改善患者的术后生活质量。对于研究人员而言，POCD近期在于研究肠-脑的相互作用机制，任重而道远。我相信在不久的将来，人类可以彻底解开POCD这一谜题。
参考文献
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