SCI论文（www.lunwensci.com）:
摘要：随着医疗技术的发展，经导管主动脉瓣置换术（Transcatheter aortic valve replacement TAVR）已成为治疗主动脉狭窄的主要手段之一，十余年前，TAVR主要用于手术高风险人群以及有手术禁忌症的患者，随着多中心、大规模、随机对照临床试验的开展，国际指南已将适应症扩展到中等手术风险患者。因该治疗手段相比外科手术具有操作相对简单、创伤性小、住院时间短等特点，其适应症逐步扩展到低手术风险患者，有望成为未来治疗有症状主动脉瓣狭窄患者的首选治疗手段，本文就TAVR在低风险患者中的现有最新研究现况、扩大适应症的证据及面临的挑战等方面做一综述。
关键词：主动脉狭窄；经导管主动脉置换术；低危风险
本文引用格式：陈丽珍,李书国.TAVR在外科低危主动脉瓣狭窄患者中的研究现状[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(96):85-87.
Current Status of Transcatheter Aortic Valve Access in Patients with Surgical Low-risk Aortic Stenosis
CHEN Li-zhen,LI Shu-guo*
(First Clinical Medical College of China Three Gorges University,Yichang Hubei)
ABSTRACT:With the development of medical technology,transcatheter aortic valve replacement(Transcatheter aortic valve replacement TAVR)has become one of the main methods for the treatment of aortic stenosis.More than a decade ago,TAVR was mainly used in high-risk people and patients with surgical contraindications.With the development of multicenter,large-scale,randomized controlled clinical trials,international guidelines have extended the indications to patients at moderate surgical risk.Compared with surgery,this method has the characteristics of relatively simple operation,less trauma and short hospital stay,and its indication is gradually extended to patients with low risk of operation.It is expected to be the first choice for the treatment of symptomatic aortic stenosis in the future.This paper reviews the latest research status,evidence of expanded indications and challenges of TAVR in low-risk patients.
KEY WORDS:Aortic stenosis;Transcatheter aortic replacement;Low risk
1主动脉狭窄低风险患者的概述（流行病学、定义）
主动脉瓣狭窄（AS）是一种发病率随着年龄增长而增加的渐进性心脏瓣膜病，有研究[1]表明年龄>75岁的患者当中，大约有12%的人患有AS，而有3.4%患者患有严重的AS。有症状的严重主动脉瓣狭窄与高死亡率密切相关，1年内死亡率高达50%[2]，随着人口的老龄化，患病率可能会进一步增加。所以探索治疗主动脉瓣狭窄的最佳治疗手段及适应症成为目前研究的热点问题。2017年美国成人主动脉瓣狭窄患者行经导管主动脉瓣置换术临床决策路径专家共识[3]基于美国心脏病协会关于心脏瓣膜病患者管理指南推荐从死亡预测风险（Society of Thoracic Surgeons Predicted Risk of Mortality,STS PROM）、虚弱程度、主要器官系统功能、手术高危因素等方面进行风险评估，将风险量化为四个等级：①低风险：STS<4%，无脆弱性，无合并症，无个体化程序障碍。②中度风险：STS 4%-8%，虚弱程度不超过轻度或不超过1个主要器官功能术后不能改善，最小的个体化程序障碍。③高风险：STS>8%，或中-重度脆弱，术后不超过2个主要器官功能不改善，或可能的个体化程序障碍。④禁止性风险：术前1年死亡率和发病率>50%的风险，大于3个主要器官功能术后不能改善，严重脆弱或个体化程序障碍。国外目前已有很多关于TAVR应用于主动脉狭窄狭窄中高危患者的研究，对于主动脉狭窄治疗指南推荐对于中高危患者TAVR优于或者不劣于外科手术。就低危患者而言，目前指南未进行相关的更新，但已有多个随机、多中心、大规模临床研究结果已将TAVR的适应症扩大到低危患者，将适应症扩大到年轻低危患者在并发症方面仍面临巨大挑战。
2TAVR应用于低危人群的临床研究
对于严重的症状性主动脉瓣狭窄患者，药物治疗对预后并无明显改善，换瓣治疗成为主要的治疗方法，包括经导管主动脉瓣置换术（TAVR）及外科手术瓣膜置换术(SAVR)。随着医疗器械的改进、手术经验的积累，TAVR的适应证由有手术禁忌症的高危患者过度到中低危风险患者。适应症的扩大离不开临床研究提供的可靠证据支持。最近的随机对照试验(RCT)和大型注册研究的结果已经将TAVR的适应症扩大到了低风险患者，为未来TAVR应用于低危风险患者提供了有效的证据支持。
我们知道NOTION试验[4]是一个多中心、随机、非盲的优势试验，在丹麦的2个中心和瑞典的1个中心进行，目的是通过队列研究比较TAVR与SAVR在严重主动面瓣狭窄治疗中的优劣性。该试验为一项样本量为280例患者的小型研究，将280名患者按1:1被随机分配到使用自膨胀型瓣膜TAVR组与SAVR组进行相应的治疗，入TAVR组的患者在局麻或者全麻下接受不同尺寸大小的自膨胀式生物瓣膜，首选介入径路为股动脉，左锁骨下入路为第二选择；随机被分配到SAVR组的患者接受体外循环下常规心内直视行生物瓣膜植入手术，并在手术过程中确定了瓣膜具体的类型和大小。两组患者均接受了术后的常规的抗凝剂抗血小板治疗，TAVR组平均STS-PROM为2.9±1.6%，SAVR组为3.1±1.7%，共随访5年，在不同的时间段对患者的心脏瓣膜功能及并发症情况进行评价。于2015年研究者[5]公布随访一年的结果，研究发现试验的主要终点（1年内全因死亡率、卒中、心肌梗死）无显著差异。TAVR组患者永久性起搏器(PPM)植入率和瓣膜旁漏(PVL)发生率较高，NYHA功能分级较差，而危及生命的出血、心源性休克、新发心房颤动和急性肾损伤(AKI)发生较少。该试验未将患者进行风险分层，但研究中也有部分低风险患者纳入到研究中，这为主动脉瓣置换术选定低风险患者的后续研究提供了重要信息，为开展TAVR扩大适应证的一系列研究埋下了伏笔。2019年2月研究者Thyregod HGH[6]等公布了该试验在低手术风险患者中的五年临床和超声心动图结果：TAVR组和SAVR组比较，在综合结果(Kaplan-Meier估计为38.0%vs.36.3%，P=0.86)或其任何组成部分方面没有差异。TAVR患者的人工瓣膜面积较大(1.7cm2 vs.1.2cm2，P<0.001)，平均跨瓣梯度较低(8.2mmHg vs.13.7mmHg，P<0.001)，两者均随时间变化不大。更多的TAVR患者有中/重度主动脉瓣全反流(8.2%vs.0.0%，P<0.001)和新的起搏器(43.7%vs.8.7%，P<0.001)。这些是目前比较TAVR和SAVR在低风险患者中最长的随访数据，结果表明与SAVR相比，TAVR使用自膨胀式瓣膜较普通外科瓣膜置换术5年后的主要临床结果没有统计学差异，而TAVR后瓣膜返流和起搏器植入率较高。
SURTAVI试验[7]是一项纳入1746名中等风险（平均STS评分4.5%）患者平均年龄79.8岁的大规模随机对照研究，旨在探索TAVR与SAVR在中低风险患者中的临床预后及并发症的情况。TAVR组使用自膨式(SE)瓣膜(CoreValve或Evolut R，Medtronic，Santa Rosa，CA)。TAVR组与SAVR组相比，两组的主要终点（全因死亡和2年后致残性卒中的综合）相似(12.6%vs.14%，非劣势的后验概率>0.999)。再次，TAVR组观察到较低的AKI发生率、新发心房颤动和输血需求，但瓣周漏的发生率和永久性心脏起搏器植入率较高。而TAVR组血流动力学指标更有利(经瓣膜梯度更低，有效孔口面积更大)。此外，这项随机研究的亚组分析[8]探讨了STS-PROM评分低于3%的患者TAVR与SAVR的结果，提示在1年随访时TAVR与SAVR的全因死亡率或致残性中风的比率明显低于SAVR(1.5%vs.6.5%，P=0.04)。
除了上述两项研究，最重要的是Evolut试验和PARTNER 3试验，这两项大规模多中心随机临床试验的结果在新奥尔良的ACC.19科学会议上发表，并同时发表在新英格兰医学杂志上，这进一步说明了在低危患者中，带球囊可膨胀瓣膜或自膨胀瓣膜的TAVR至少与外科主动脉瓣置换术一样是安全有效的。
Evolut试验[9]是一项多中心、随机、非劣性试验旨在评估带自膨胀式生物瓣膜的TAVR的安全性和有效性，该试验总共纳入1403名患有严重症状的AS患者随机分配接受了TAVR(n=725)或手术(n=678)，患者使用自膨式生物瓣膜是CoreValve或Evolut R或Evolut Pro，所以患者平均年龄74岁，平均STS-PROM评分1.9%。24个月时死亡或致残性卒中的主要终点在TAVR组和手术组分别为5.3%(95%贝叶斯可信区间为3.3-8.0）和6.7%(95%贝叶斯可信区间为4.4-9.6)。满足预先规定的非劣等性标准(后验概率>0.999)，但未满足预先指定的优势标准(后验概率=0.779)。30天复合安全终点的发生率在TAVR组为5.3%，在手术组为10.7%。此外，在30天时，与SAVR相比，接受TAVR的患者有较低的致残性卒中发生率(0.5%vs.1.7%)、出血并发症(2.4%vs.7.5%)、AKI(0.9%vs.2.8%)和心房颤动(7.7%vs.35.4%)，但中度或重度主动脉瓣返流(3.5%vs.0.5%)和PPM植入(17.4%vs.6.1%)的发生率却更高。在12个月时，TAVR组的平均主动脉瓣压差低于手术组(8.6 mmHg vs.11.2 mmHg)。
PARTNER 3试验[10]同样是比较TAVR与SAVR治疗严重AS低危患者的安全性和有效性的多中心随机临床研究，与Evolut试验不同的是，该试验选用的瓣膜是第三代可膨胀球囊进行操作。该研究将招募的患者随机分配到TAVR组(n=503)或手术组(n=497)，对研究对象实行TAVR或者SAVR治疗。研究结果表明TAVR组因任何原因、卒中或再住院1年的复合死亡终点显著低于SAVR组(8.5%vs.15.1%，绝对差异为-6.6%，95%CI-10.8-2.5，P<0.001)；风险比为0.54，95%CI 0.37-0.79，优势P=0.001)。
TAVR组的几个关键次要终点的发生率也显著低于手术组，包括30天时新发心房颤动(5.0%vs.39.5%，P<0.001)，30天时死亡或中风(1.0%vs.3.3%；和住院时间(3天vs.7天，P<0.001)。此外，与手术相比，TAVR组的NYHA分级和6分钟步行试验测试距离比手术组更快速改善。
3面临的挑战
过去的十余年间，经导管心脏瓣膜技术有了显著的改进。新型心脏瓣膜设备具有较低的输送系统，增加了可以通过股动脉径路的患者比例，并显著减少了血管并发症。新一代的经导管心脏瓣膜有额外的密封裙边降低了瓣膜旁渗漏的发生，并且通常是可重新定位的，这可以增加瓣膜植入的成功率，从而降低传导阻滞发生的风险。与早期的TAVR应用于手术中高危患者的术后并发症一样，TAVR应用于低危患者亦同样面临着术后血管并发症、心脏瓣膜瓣周渗漏、心脏传导阻滞等问题，但随着TAVR人口的年轻化，需要应对挑战更多。
4主动脉狭窄低风险患者的TAVR治疗的并发症情况
4.1二叶式主动脉瓣
二叶式主动脉瓣（BAV）是一种常见的主动脉瓣解剖异常，此类患者主动脉瓣伴重度钙化且其瓣叶存在特殊病理及解剖特点，BAV在人群中发生率较高，有研究指出[11]目前我国的发病率为0.43%，BAV曾被视为TAVR的禁忌症，而SAVR被认为治疗金标准。随着瓣膜的改进和临床技术的成熟，有研究[12]表明应用新一代心脏瓣膜进行TAVR治疗取得令人鼓舞的结果，赵鸿泽[11]等人通过比较研究指出二叶式与三叶式主动脉瓣行TAVR比较，在各类安全终点事件、并发症、手术成功率方面两组差异无统计学意义，这提示经导管主动脉置换术在高危不能耐受手术的BAV人群中应用安全有效。随着TAVR的适应症向低危患者扩展，年轻患者BAV的比例更高，必然面临着二叶式主动脉瓣患者行TAVR治疗的比例增多的可能。通常，BAV主动脉瓣狭窄患者通常被排除在大型RCT之外，因此，目前我们没有关于经导管主动脉瓣置换术在二叶式主动脉瓣患者中与SAVR比较的大规模确切数据。在BAV主动脉狭窄患者中考虑TAVR时需要考虑的一个重要问题是对这些患者的解剖结构进行精细的评估，2017年ESC/EACTS指南提出，多排螺旋（MDCT）能够对主动脉瓣根部解剖和瓣膜尺寸、瓣环大小、冠状动脉开口情况、瓣叶数量及其钙化分布情况作出精确的测量，推荐其为首选的检查手段，特别是对于复杂BAV患者。另外有研究指出[13,14]介入治疗应用于BAV患者将会增加主动脉根部损伤得风险，BAV由于瓣叶不对称性，行TAVR时由于瓣膜不能完全扩张等原因，患者短期内会有更高的瓣周渗漏以及起搏器植入以及瓣叶血栓形成的风险。关于BAV患者行介入治疗的安全性有效性问题仍需要更多的可靠的实验数据支持。目前在国际多中心二叶式主动脉瓣狭窄经导管主动脉瓣登记处注册的预计纳入2000名研究对象旨在评估BAV患者TAVR后临床结局的大规模多中心试验在正在进行（NCT03836521）。期待更多类似试验的开展及早期实验结果的回报。
4.2瓣膜耐用性问题
植入的心脏瓣膜寿命是有限的，随着TAVR治疗转移到较年轻、风险较低且预期寿命较长的患者，经导管人工瓣膜的长期耐久性显得格外重要。EAPCI/ESC/EACTS最近发表的一份共识[15]将结构性瓣膜恶化（SVD）、非结构性瓣膜恶化（NSVD）、和生物人工瓣膜衰竭(BVF)的定义标准化，以评估经导管和外科主动脉生物假体的长期耐久，SVD定义为平均跨瓣膜梯度≥20mmHg、术后3月平均跨瓣膜梯度增加≥10mmHg,或者从术后开始三月有新发的轻度植入瓣膜的主动脉关闭不全或者恶化；NSVD定义为术后3月时中-重度患者瓣膜不匹配或者中-重度瓣周漏；BVF定义为瓣膜相关死亡、主动脉瓣再次植入或者伴有严重血流动力学改变的SVD。SVD的确切机制尚不清楚，可能与组织破坏或增厚、机械应力与瓣叶表面的异常流动剪切应力、胶原纤维破坏和组织钙化相关。目前公布的关于低危患者TAVR与SAVR术后瓣膜耐用性研究随访时间较长的是NOTION试验，Sondergaard L[16]等人在2019年2月公布了6年的随访结果，研究发现在NOTION试验中，6年时TAVR组与SAVR组全因死亡率相似(42.5%vs.37.7%,(P=0.58)，SAVR组的SVD发生率高于TAVR组(24.0%vs.4.8%；P<0.001)，而NSVD(57.8%vs.54.0%；P=0.52)、心内膜炎(5.9%vs.5.8%；P=0.95)和BVF(6.7%vs.7.5%；P=0.89)的发生率相差不大。这说明低危患者两种治疗方式在瓣膜耐用性方面除SVD在TAVR组比SAVR组高外，其他无显著差异。然而对于低危TAVR患者瓣膜耐用性问题仍需要时间大于5年的前瞻性、大样本、随机临床试验结果支持，以提供确切的瓣膜耐用性相关数据。在这一方面PARTNER3以及Evolut相关的低危RCT试验将提供10年的超声检查数据以评估瓣低危相对年轻患者的SVD及BVD发生率。
4.3再次TAVR治疗问题
经导管主动脉瓣可以类似于外科生物瓣膜的方式退化，考虑到TAVR可能扩展到更年轻的预期寿命更长的患者，使用经导管实行“瓣中瓣”治疗SVD或者BVF可能会增加。将第二个经导管主动脉瓣植入于先前植入的经导管主动脉瓣是一种可以迅速治疗急性植入失败的有效技术[17]。这种治疗策略是否可以应用于非急性TAVR植入失败的情况，只有少数个案报告证明了这种方法的可行性，目前缺乏大规模随机临床研究证实。最近的数据[18]表明二次TAVR治疗经导管主动脉瓣衰竭是安全、可行的，二次TAVR治疗与良好的血流动力学结果相关。然而，二次TAVR面临的一个公开挑战是冠状动脉口插管问题，特别是对于未来可能需要性冠状动脉干预的年轻患者，未来可能需要更频繁地进行冠状动脉插管，因此我们应该选择合适的介入瓣膜尽量减少TAVR对冠状动脉口的损伤。随着瓣膜设备更新换代，相信这些困难会随着新一代介入瓣膜的应用得到解决。
5未来展望
随着科学技术的进步和设备的改进，TAVR技术应用越来越广，为症状性严重主动脉瓣狭窄患者带来了希望。美国国家统计中心从2008年至2017年维护的多重死亡原因分析数据显示[2]，自2013年以来，美国老年人口由于主动脉狭窄导致的死亡率呈下降趋势，而TAVR手术的数量从2012年的4627例增加到2016年的近35000例，从而推测观察到的死亡率趋势可能与TAVR相关。由于TAVR对比SAVR具有创伤性小、操作相对简单、住院时间短、可在局麻下进行等一系列优点，有望成为有症状主动脉瓣狭窄患者的主要治疗手段。在这个多学科密切合作的时代，在现代心脏团队(由心脏外科医生、介入性心脏病专家、临床心脏病专家和心血管麻醉师组成)的保驾护航下，随着临床随机试验的证据补充，TAVR成为手术低危患者的首选治疗方法未来可期。
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