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摘要：慢性心力衰竭（Chronic Heart failure，CHF）作为心血管疾病的终末期和主要死因，是21世纪心血管领域的重要挑战之一。我国2003年抽样调查显示，成年人心衰患病率为0.9%，每年发病率为0.5-1.0%。心衰治疗以改善临床症状、提高生活质量、降低病死率及住院率为目的，包括以减轻心脏负荷、增强心肌收缩力、改善心室重塑的药物治疗及以心脏再同步化治疗（Cardiac resynchronization therapy，CRT）为主的非药物治疗。随着心衰病程延长及疾病进展，药物干预疗效有限，尤其对于晚期心衰患者，心脏增大，左右心室收缩不同步，伴有左侧束支通路的传导异常，引起房室、室间、室内收缩不同步及室间隔矛盾运动，瓣膜反流加重，射血分数进一步减低。CRT对此类患者而言，可提高心肌收缩同步性，增加心排出量，恢复受损心脏的传导系统，提高其远期生活质量，成为终末期心衰患者的主要选择，该文将对不同具有生理性起搏功能的CRT的应用做进一步阐述。
关键词：心脏再同步治疗；慢性心力衰竭生理性起搏
本文引用格式：杨晓红,黄织春.心脏再同步化治疗在慢性心衰治疗中的应用[J].世界最新医学信息文摘,2019,6(92):63-65,68.
Application of CRT in the Treatment of Chronic Heart Failure
YANG Xiao-hong,HAUNG Zhi-chun
(Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Hohhot Inner Mongolia Autonomous Region)
ABSTRACT:Chronic Heart Failure(CHF),as the end-stage and main cause of death of cardiovascular diseases,is one of the important challenges in cardiovascular field in the 21st century.Sample survey in 2003 shows that the prevalence of adult heart failure is 0.9%,and the annual incidence is 0.5-1.0%.Heart failure treatment aims to improve clinical symptoms,improve quality of life,reduce mortality and hospitalization rate.It includes drug therapy to reduce cardiac load,enhance myocardial contractility,improve ventricular remodeling and non-drug therapy based on cardiac resynchronization therapy(CRT).With the prolongation of the course of heart failure and the progress of the disease,the efficacy of drug intervention is limited.Especially for patients with advanced heart failure,the heart enlarges,left and right ventricular contractions are not synchronized,accompanied by abnormal conduction of left bundle branch pathway,resulting in asynchronism of atrioventricular,interventricular and intraventricular contractions and contradictory movement of ventricular septum,aggravation of valve regurgitation,and further reduction of For these patients,CRT can improve the synchrony of myocardial contraction,increase cardiac output,restore the conduction system of damaged heart,improve the long-term quality of life,and become the main choice for patients with end-stage heart failure.This article will further elaborate the research of different types of CRT with physiological pacing function in the treatment of chronic heart failure.
KEY WORDS:Cardiac resynchronization therapy;Chronic heart failure;Physiological pacing
0引言
慢性心力衰竭作为一种复杂的临床综合症，是各种类型心脏病的严重或终末阶段，其预后差，经济负担重，5年存活率与肿瘤相似。传统对心衰的治疗主要以药物治疗为主，但随着疾病进展，左右心室收缩不同步，心脏离心性增大，瓣环扩张，射血分数下降，药物治疗效果的劣势逐渐显现，尤其对于难治性终末期心衰阶段患者，因其常伴有心源性恶病质，需反复住院治疗。近年来，随着对慢性充血性心力衰竭治疗认识的不断深入，心脏再同步化治疗（CRT）为CHF患者打开了新的健康之门。现就生理性起搏及不同类型起搏的优劣做简单介绍。
1生理性起搏和“无应答”状态
1.1生理性起搏
生理性起搏[1]的定义指在保证患者基本心率的同时，通过选择不同的起搏模式、电极导线的植入位置、间期的计算方法，获得各心腔之间最好的同步性、最理想的生理稳定性、最适宜的心输出量，使起搏节律及血流动力学效果最大程度的接近心脏的正常生理状态。但这只是一种理想化的起搏状态，患者植入CRT后，起搏器的工作效果除了受自身疾病进展、药物辅助、心理因素影响外，尤为重要的是对起搏器适应症的把控、调整合适的房室延搁间期（AV间期）、选择恰当的左室电极植入部位。约有30%-40%的患者可能出现术后“无应答”[2]。如何提高患者术后应答率、优化AV间期、避免不必要的右心室起搏以达到生理性起搏的要求困扰着无数电生理医生。
随着起搏意识及起搏技术的不断更新，目前生理性起搏的方式主要有：频率适应性起搏、双心室起搏、右心室间隔部起搏、希氏束起搏。有研究表明心衰发生后心室传导延迟，但并不影响心房内传导，也就是说左心室在左心房收缩时未发生舒张，缩短了心室从充盈时间。而且，因为心室内传导延迟作用，左心室收缩时间延长，进一步加重了二尖瓣反流，从而影响血流动力学，而CRT通过优化房室传导延迟、增加细胞内钙离子浓度、减弱交感神经活动等方面的作用，协调房室收缩同步、改善心功能、缓解心衰症状，相较于传统双腔起搏疗效显著。此外，CHF患者由于交感神经过度激活，刺激炎症因子释放，心肌细胞、细胞基质、胶原纤维增生，导致心室重塑。李朋等人[3]研究CRT对心室重塑的影响发现，植入CRT后，患者超敏C反应蛋白（hsCRP）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达明显下降，体内炎性反应得以抑制，减缓了心肌间质成纤维细胞的增殖从而延缓心室重塑、改善心功能。
1.2“无应答”状态
目前对CRT的疗效评估尚无确切指标，现有公布的数据也是基于急性血流动力学变化、逆转左心室重塑及远期临床症状的改善情况，具体包括心衰住院次数、6min步行距离（6MWD）、纽约心脏病学会心功能分级（NYHA）、明尼苏达生活质量评分、左心室射血分数（LVEF）、左心室收缩末容积（LVESV）等指标[4-5]。CRT无应答缺乏是许多因素造成的，包括左心室起搏导线放置在不适当的位置，尽管QRS波时限明显延长，但没有电传导延迟或机械不同步，以及植入后的CRT优化不良[6]。
Bax等[7]将NYHA改善≥1级及6min步行试验增加≥25%定义为有反应。Prosoect研究将CRT植入6个月后左心室收缩末容积改善≥15%定义为有反应[8]；MADIT-CRT研究把左心室射血分数较植入前提高1/2定义为超反应，提高1/4定义为有反应，若左心室射血分数改善低于1/4则定义为无反应。[9]也有研究将CRT术后6个月患者的心功能分级回退≥1级或LVEF增幅≥20个百分点或绝对值≥0.45或LVESV缩小幅度≥15%，判为超应答[10]心功分级未改善甚至恶化或死亡或须心脏移植或6MWD增幅<10%判为无应答[11]。
从生理性起搏的角度分析CRT无应答我们可以发现：正常人房室传导过程存在房室延搁，它使心房肌的兴奋不能过快地传导到心室肌，保证心房内血液在心室收缩前排入心室，有利于心室的充盈和射血。这种延搁受心率、交感神经活动、内分泌激素及自身运动状态等多种因素调节，在个体的活动中呈动态变化，具有重要的生理意义。有相关研究表明，相当一部分符合CRT植入标准的患者，其房室结功能尚无明显异常，但为了保证患者术后双心室100%同步起搏，会适当设定短而固定的房室间期，弱化了房室结优先原则，削弱甚至丧失房室延搁的生理传导功能，缩短心室充盈时间，最终使射血分数进一步下降。此外，心脏再同步化治疗中，常将右心室心尖部起搏作为传统电极植入部位，但它并非生理性起搏，植入后左心室起搏由心尖至心底部传导，即逆生理性传导，激动顺序的改变导致左心室激动延迟，房室瓣扩张反流加重以及心室内新发的收缩不同步，使每搏输出量、射血分数在原有基础上进一步减少。此外，新生的心室内收缩不同步使心脏前负荷逐渐加重，舒张期室壁张力持续增加，心肌细胞串联性增长，心腔呈离心性扩张，加重心衰症状、诱发房颤等各种心律失常[12-14]。
2实现生理性起搏的方法
心脏起搏作为治疗窦房结功能障碍或房室传导阻滞所致心动过缓的有效方法，尽管有几十年的技术进步，但模拟正常人体心室生理和最佳血流动力学反应的最佳心室起搏位置仍然难以确定。作为CRT的I类适应症，绝大部分慢性心力衰竭中晚期病患存在左束支传导阻滞，而其自身的右束支功能大多正常，也就是说再进行心脏再同步化治疗过程中，患者右心室电极并不需要起搏。有研究表明随着右心室起搏负荷百分比的增加，患者慢性心衰及房颤住院的风险随之增加。[15]因此，亟待寻找更为合适的、更生理性的起搏部位来避免不必要的右心室起搏所带来的影响。
2.1适应性左室起搏
2.1.1Adaptive CRT○R
Adaptive CRT○R是由美敦力公司开发的三腔起搏器，它主要通过跟踪下限频率（Lower Limit Rate，LLR）、上限频率（Upper Limit Rate，ULR）获取左心室的房室延搁间期（Atrioventricular Delay，AVD），该间期随心率改变呈线性变化，它包括三种起搏模式[16]：①当心房至右心室传导时间在正常范围内时，即心房感知到右心室感知时间（AS-RVS间期）<250ms或心房起搏到右心室感知时间（AP-RVS间期）<200ms，程控模式为适应性单左心室起搏，左心室起搏时间将比右心室感知时间提前40ms发放，以期与右心室自身传导兴奋融合。②当心房到右心室传导延迟时，即AS-RVS>250ms或AP-RVS>200ms，装置自动选用双心室同步起搏模式，并每于16小时测试一次P波和QRS波的时限，以动态优化AV和VV间期。③当出现快速型心律失常事件或处于特殊AV间期时，起搏器可自动切换到传统的双心室起搏模式，并使用最近优化的AV和VV间期进行起搏。有国外研究显示[17]，在接受Adaptive CRT治疗的患者中，其全因死亡发生率较传统CRT组降低14.6%（12.8%vs27.4%，P=0.01），被判定为临床不良事件的房颤发生率降低8.4%（4.3%VS12.7%，P=0.01），右心室起搏减少44%（P=0.01）。
Yamasaki[18]等人通过对199例CHF患者研究发现，Adaptive CRT（ACRT组）作为一种动态优化算法，在房室传导正常时仅对左心室起搏，从而减少右心室起搏。与植入传统CTR组同时随访6个月结果表明ACRT组患者临床综合评分改善率更高（79%VS50%）。
Birnie[19]等研究显示，ACRT组（左心室起搏比率≥50%）与对照组（左心室起搏比率<50%）相比，其6个月的全因死亡率、心衰住院风险降低，临床复合评分明显提高（80%vs 62%，P=0.0006）。ACRT因其动态化及个体化的优势，与传统超声心动图优化相比再一次显现更好的临床效果。
综上所述，我们发现Adaptive CRT的优势在于：①它同时存在适应性单左心室起搏和双心室同步起搏模式，可根据患者自身情况，对不同房室延搁间期进行动态调整，减少不必要的右心室起搏，在改善心室重塑，增加心室收缩、舒张同步性，减少左、右房室反流，改善心功能方面优势显著[20]。②符合CRT植入适应症的CHF患者术后仍有30%左右的无应答率，无应答虽与心肌瘢痕面积、导线植入部位、有无电机械活动不同步等因素有关，但ACRT较传统起搏器的临床应答率提高11.9%[21]。③AV/VV间期优化较传统起搏器更为自主化和智能化，传统起搏器仍需借助超声心动图下程控，程控时间长，受操作医师水平、患者配合性、依从性等多方面因素影响，难以坚持随访。此外，CHF患者通常需联合多种药物抗心衰治疗，药物费用高昂，反复多次程控势必增加患者经济负担。④Adaptive CRT通过减少不必要的右心室起搏降低起搏器电量消耗，延长使用寿命，从一定程度上间接降低了患者的治疗费用。
2.2频率适应性房室延迟
波士顿技术公司研发的具有频率适应性房室延迟(Rate Adaptive Atrio-Ventricular，RAAV)功能的起搏器，因其非固定的感知补偿逐渐应用于临床。与Adaptive CRT相似，它也需要追LLR、UTR并借助回归方程推算相应的PR间期。两者的区别在于RAAV回归方程的个体化：患者术前需完善24h动态心电图，寻找24小时内心房率与自身PR间期的关系，建立心率为自变量（x），PR间期为应变量的方程式y=ax+b(a为标准化偏回归系数，b为常数）[22]。术后根据程控获得优化的AVD及室内延迟时间，单左心室起搏感知房室传导间期（SAV）：起始/终止频率SAV=优化的AVD+（起始/终止频率的PR间期-优化时的PR间期）。起搏AV为SAV+默认感知补偿，默认值为30ms[23]。体外程控输入上述数值，左侧SAV按参数动态跟踪右侧房室的生理性AVD与右侧自身下传的激动融合实现双室再同步。
江泽宇等人对植入RAAVD和普通双心室起搏器患者进12个月跟踪随访发现，二者均可改善患者心功能、提高射血数、延缓心室重塑，但前者效果优于后者，且前者在改善右心室收缩功能方面优势显著。此外，研究发现不同患者最佳AV/VV间期有明显个体差异，RAAVD组可实现动态化、个体化、精准化调节AVD，提高CRT反应性[24]。
崔俊玉对频率适应性起搏研究发现RAAV因具备普通起搏器不具备的传感器及内算法使其起搏频率可根据躯体运动与代谢变化作出相应调整，从而改善心脏变时功能不良患者的运动耐量。但同时也指出，传感器的选择应根据患者的年龄、职业、日常生活特点、基础疾病及所服用的药物等因素个体化选择，不能以一概全[25]。
目前，大量国内外研究针对频率适应性起搏与老年人病态窦房结综合症展开。有学者发现植入RAAVD后患者心功能及生活质量评分均较术前明显改善，且老年人因新陈代谢减慢、日常活动减少、平均心率偏慢，其程控下的高频心率部分设置应相应减少[26-27]。
2.3希氏束起搏
近年来右心室起搏带来的长期不利影响越来越受到电生理医师的重视，因此患者心室起搏部位逐渐靠近希氏束、左右束支、浦肯野纤维网等浦肯野系统，而希氏束因其重要的毗邻位置及与窦性心律一致的心室激动顺序，成为一种备受青睐的生理性起搏选择部位。
根据2018年国际希氏束专家工作组发表的永久性希氏束起搏标准定义、植入物测量和随访的建议，明确了希氏束起搏的定义[28]。希氏束起搏分为选择性起搏（S-HBP）：指仅在希氏束上发生的心室夺获，心电图表现包括：①起搏信号到QRS波的起搏刺激时间等于自身希氏束激动发出时间。②起搏信号对心室的激动时间等于希氏束本身对局部心室的激活时间，两者之间的差异通常小于10 ms。③起搏的QRS形态与自身的QRS形态相同。④存在单个希氏束夺获阈值。非选择性希氏束起搏指夺获同时发生于希氏束和相邻心室组织，心电图表现如下：①由于存在伪三角波（delta波），起搏刺激与QRS波之间没有等电间期，S-QRS间期通常等于零，且到QRS（S-QRSEND）末端的刺激小于正常希氏束QRS-END。②局部心室肌由起搏刺激直接捕获，故此无法捕捉到希氏束被夺获的形态。③起搏的QRS波持续时间通常比自身QRS波持续时间长，波形更宽，且起搏QRS的总电轴将与自身QRS的电轴一致，但心肌夺获后去极化后方向不一致，因此起搏的T波形态与自身T波形态可有差异。④通常会有两个不同的起搏阈值，包括右心室心肌夺获阈值和希氏束夺获阈值。高阈值输出时，由于同时夺获右心室心肌和希氏束，表现为更窄的QRS波。而低阈值输出时，由于不能夺获右心室心肌则QRS波更宽。非选择性希氏束起搏的标志是右心室心肌和希氏束可变的夺获导致QRS波形态随起搏输出发生依赖性变化。
希氏束起搏是目前唯一能模拟心脏激动和传导顺序的起搏方式，能最大化实现心室电-机械收缩同步。Pasture等[29]对右室间隔部（RVS）、右室心尖部(RVA)和希氏束起搏(HA)的电机械同步的可变性进行研究。入选142例患者，分别纳入上述三组，结果发现从右心室起搏显示出更长的机电潜伏期（RVA vs RVS，P=0.4；RVS vs HA，P=0.01，RVA vs HA，P=0.0002），即RVA和RVS起搏对左心室的电-机械收缩不同步比HA起搏更显著。Abdelrahman等对304例患者行希氏束起搏，心室起搏>20%的患者中观察到相对于右心室起搏，患者的心衰发生率、全因死亡率显著降低（12.4%VS17.6%；17.2%和21.4%），并在减少三尖瓣反流发生率上表现出优势[30-31]。去年，英国学者对具备CRT经典适应症的23例患者行传统CRT植入术，术中临时植入希氏束起搏电极，通过监测左心室壁激动时间（LVAT）评估不同起搏模式下的即刻血流动力学改变情况。结果显示两组均能显著缩短QRS波宽度、缩短LVAT时间、降低即刻收缩压，但希氏束起搏效果更为显著，充分体现了希氏束起搏在电生理和血流动力学反应上的优越性[32]。
3新型起搏器
3.1左室四极导线起搏
左室四极导线顾名思义左心室导线存在四个电极，由头端至近端分别为D1、M2、M3、P4，其他三个电极距D1分别为20、30、47mm，可覆盖左室的大部分[33]；QuartetTM四极导线中四极都可作为阴极，其中M2、P4两极亦可作为阳极，而右室（RV）电极仅可作为阳极，所以可以产生10个起搏向量的不同配置。该起搏器头端导线的体部更细，直径仅4.0F（常规三腔起搏器为6.0F），可经体外控制方便植入。且头部呈S型，这种结构特点使电极导线头端可固定于靶血管远端，从而起搏近端电极，减少了电极移位及脱位风险。此外，头部电极为激素电极，可减轻局部刺激[34]。
尽管CRT在慢性心衰的治疗方面不断进步，可消除心脏电-机械活动的不同步，减轻室间隔运动障碍及二尖瓣反流，但传统三腔起搏器受其左室电极植入部位冠状窦解剖变异、电极起搏参数、电极稳定性等多种因素影响，最终影响起搏。与其相比左室四极导线能通过选择不同的起搏向量，避开受损的心肌瘢痕组织，夺获更大面积的心肌以提高电-机械同步活动，增加左室有效收缩，改善血液动力学，提高CRT反应率，除此之外，左心室四极导线还具有以下几方面的优势：①避免膈神经刺激。CRT术中和术后膈神经刺激较为常见，因左侧膈神经分布在心脏的侧壁和后壁是左心室电极导线植入的优选靶血管。当其与膈神经贴近时，就可能发生膈神经刺激，但左心室四极导线具有多种起搏向量，通过程控可完全解决因起搏点靠近膈神经而诱发的膈肌跳动。Forleo[35]等人的一项大型多中心前瞻性研究比较了四极导线组和双极导线组导线性能。通过对418名患者进行39个月的随访发现，四极导线组植入时间和透视时间明显缩短（分别为P=0.007和P=0.001）。有意义的膈神经刺激（PNS）分别发生在4.6%和14.2%的四极患者和双极患者中，但四极导线组所有PNS均可通过程控无创解决。
②减少导线移位或脱位。四极导线可将头端固定于靶静脉远端以获得更好的稳定性，通过程控选择非膈神经刺激和理想的CRT反应性的心底部进行起搏，降低术后左室电极导线脱位风险。Forleo等人[36]的一项前瞻性、对照研究入选22例患者植入四极导线起搏器，23例患者植入双极导线起搏器，随访3个月发现，双极组报告2例导线脱位需要再次手术，四极组无导线脱位，仅有1例PNS，通过程控解决。③降低起搏阈值。四极导线由于多种向量的选择性，可通过程控选择理想的起搏阈值较低的位点进行起搏，降低起搏阈值，延长设备电池寿命。Ohlow等[37]人对具有膈神经刺激和高起搏阈值而降低CRT应答率的患者植入左心室四极导线，92%患者的因降低起搏阈值增加了双心室激动率。
4总结
CRT作为一种治疗心衰的非药物手段，其疗效已获的广泛认可，如何提高CRT反应率、减轻家庭及社会负担、更大程度地造益患者，成为目前研究重点和热点。随着医学科学的不断发展，左心室心内膜起搏、无导线起搏等新型起搏方式逐渐走入临床，通过各式各样的改善方法，更多针对不同患者的个体化、精确化起搏治疗终将出现，更完备的优化程控、更有特异性的预测应答都为提高CRT反应率提供帮助。但不得不承认届时起搏治疗费用将会更高，上述起搏器术后风险不能完全规避，在临床决策中，仍需根据客观情况综合考量。
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