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摘要：目的 制备尼群地平分散片，并且通过处方工艺优选以提高其崩解和溶出。方法 通过单因素实验优选崩解剂的种类以及处方中的其它辅料种类，再通过四因素三水平正交实验优选辅料的用量，并通过验证实验明确处方工艺。结果 通过本工艺制备的尼群地平分散片崩解迅速，溶出均匀，符合 2015 年版中国药典的要求。结论 通过选用多个指标综合的评分标准，能够更准确的全面的优选尼群地平分散片的处方工艺，取得更好效果。
关键词：尼群地平；分散片；处方工艺；正交实验；综合评分
本文引用格式：石艳 . 尼群地平分散片的处方工艺优化研究 [J]. 世界最新医学信息文摘 ,2018,18(76):242-243.
0引言
尼群地平是一种用于高血压治疗的钙离子通道阻滞剂， 在临床应用方面疗效确切，并且具有不良反应小的有点，获得广泛应用，尤其是针对老年人舒张压特异性升高的高血压有比较好的临床效果。但是，尼群地平本身作为一种难溶于水的成分，在水溶液中几乎不能溶解，导致在人体消化系统很难被吸收，生物利用度较低，因此本研究考虑将尼群地平制成分散片，并优选处方工艺 [1-2]。分散片是指一种能够在水溶液中快速崩解并且能够均匀分散的片剂剂型。与我们传统的片剂和胶囊剂相比较，分散片中加入了质量非常好的崩解剂或者是溶胀性辅料，能够在水中迅速崩解并分散均匀，能够克服吞咽困难等用药问题，并能够增加药物的生物利用，减少可能的不良反应等 [3]。
1仪器和材料
1.1仪器
LB881B 片剂崩解仪（无锡科达仪器）、RE-2000B 旋转蒸发器（上海亚荣）、SHZ-III 多用循环水真空泵（上海亚荣）、ZNHW 电热套（上海予英仪器）、TDP-15 型单冲压片机（上海超亿设备）、ZB-1C 型智能崩解仪（上海安亭）、ZRS8 智能溶出仪（天津设备仪器）。
1.2材料
尼群地 平（康宝泰化 工，批号 16312241）、微晶纤维 素（MCC，山东阿华制药，批号 20171254）、羧甲基淀粉钠（CMC-Na，山河药用辅料有限公司，批号 171206）、硬脂酸镁
（河南正宏药用辅料有限公司，批号 172013）、聚乙烯吡咯烷酮（上海化学试剂公司，批号 17520423），其它辅料均为药用标准。
2方法和结果
2.1片剂分散均匀性的测定
取本品样品 6 片，按照中国药典规定的崩解时限检查法的要求，放置于一定量的水中，要求水温在 15~25℃，样品应该在三分钟之内全部崩解并且能够通过筛网 [4]。
2.2崩解时限的测定
取本品样品 6 片，按照 15 版《中国药典》第四部的规定， 按照崩解时限检查法规定进行测定，记录样品崩解时限。
2.3处方辅料的优选
处方优选主要是对制备分散片的辅料的优选，对于制备分散片的辅料，主要考察崩解剂、填充剂、润滑剂、粘合剂等， 制备方法采用湿法制粒制片的方法，同时应符合《中国药典》15 年版规定的要求。
制备工艺：分别将各个辅料和药物粉碎之后过 100 目筛， 称取微晶纤维素、聚维酮等辅料混匀，然后分别按照内外加法的方式加入不同的崩解剂制作软才，按照湿法制粒的方法制粒，加入崩解剂压片。
2.3.1对于分散片处方的优选，最主要的辅料选择是崩解剂， 因此首先通过预实验优选崩解剂的品种，常用崩解剂主要有：交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、羧甲基淀粉钠（CMS- Na）、交联羧甲基纤维素钠（交联 CMC-Na）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）等。
填充剂选择微晶纤维素，粘合剂选择聚维酮，通过单因素试验，分别加入不同的崩解剂，以辅料和药物制粒的难易程度，崩解时限，片剂分散均匀性等作为指标考察优选适合的崩解剂。结果交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂效果更好。同时，根据文献记载，交联聚乙烯吡咯烷酮具有很好的毛细管活性以及非常强的水化能力，在分散片中加入 PVPP 后能够非常迅速的产生吸湿的效果，使水分进入片剂，产生较强的溶胀压力从而使片剂崩解 [5]。崩解剂筛选结果见表 1。
2.3.2目前常用的填充剂主要有
淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素（MCC）等，MCC 作为填充剂具有很好的可压性和连接性，具有多种可选规格，而且，微晶纤维素的含量达到一定比例还有助于片剂的崩解，因此填充剂优选微晶纤维素。
2.3.3对于比较常用的粘合剂主要有
聚维酮（PVP）、羟丙甲基纤维素（HPMC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）等，将这些聚合物的稀醇或者是水溶液作为药物的粘合剂，这其中聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮，PVP）是最为常用的粘合剂之一，利用聚维酮制成的颗粒外观比较好，做成的分散片能够使水分比较容易渗透，也能够有利于片剂的溶解分散，因此本研究选择聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂。
2.4正交实验优选处方
在我们通过预实验确定崩解剂的种类以及选定填充剂和粘合剂的种类之后，按照四因素三水平正交实验设计，考察不同用量比例的崩解剂内加量、崩解剂外加量、粘合剂，在各个水平对分散片的影响，制片时以填充剂补足片重，以样品的综合评价标准作为指标，综合评价标准表见表 2，因素水平表见表 3，方差分析表见表 4。
由以上直观分析可以，最佳处方优选为崩解剂内加量为4%，崩解剂外加 3%，粘合剂用量为 3%，然后进一步进行方差分析，结果见表 5。
通过数据的方差分析可知崩解剂外加的用量对于分散片制备处方工艺的优选有显著性影响，因此，最终确定的处方为崩解剂崩解剂内加量 4%，外加量 3%，粘合剂用量为 3%。
2.5工艺验证实验
根据正交实验确定的处方工艺制备三批尼群地平分散片，考察这三批分散片的质量以对处方工艺来进行验证，同时应符合 15 版中国药典的要求。结果见表 6。
由以上表中结果可知，该工艺稳定可行，制备的分散片符合 2015 版药典的规定，具有较好的生产重现性。
3讨论
本研究中，我们采用崩解剂内外加法，也与辅料的选择相关，有些辅料比如羧甲基纤维素钠只在水中溶胀但是不能溶解，因此可以考虑外加法；而有些辅料流动性较差并且还有一定粘性，比如低取代羟丙基纤维素，就考虑内加法；交联聚乙烯吡咯烷酮作为一种新型的药用辅料，本身性质稳定， 流动性强，并且易于吸湿，具有较好的膨胀性，被誉为片剂的超级崩解剂，因此选择交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂，采用崩解剂内外加法，能够有效提高崩解度。
通过本实验的研究，得到优选的分散片处方工艺，制得尼群地平分散片具有较好的崩解效果，以及良好的分散均匀性，符合药典规定，同时进一步提高了尼群地平的生物利用度。在实验中采用多指标评价工艺的方法，更加准确和全面的反应实验的结果。
参考文献：
[1]杜利月 , 郭留城 , 王富伟 . 尼群地平分散片制备工艺研究 [J]. 光明中医 ,2010,25(01):127-128.
[2]吴 琳 . 尼 群地 平固 体分 散片 的制 备及 体外 评价 [J]. 药 学研究 ,2016,35(10):600-601（604）.
[3] 黄大福 . 分散片研究进展 [J]. 临床医药文献电子杂志 ,2017,4(47):9289-9291. [4] 康艳萍 . 丹参分散片制备工艺研究 [J]. 海峡药学 ,2018,30(05):8-10.
[5] 刘秀萍 , 臧恒昌 , 孙海龙 , 等 . 交联聚乙烯吡咯烷酮的生产应用与市场前景 [J]. 食品与药品 ,2012,14(09):366-369.
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