国产奥洛他定滴眼剂包材中的塑化剂风险监测研究论文

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摘要：目的开展国产奥洛他定滴眼剂中的塑化剂风险监测研究。方法建立了GC-MS法测定盐酸奥洛他定滴眼液中十种邻苯二甲酸酯类化合物（塑化剂）的检测方法，并对方法学进行了验证。结果方法学验证结果表明该法专属、灵敏。准确。结论所有样品中均未发现可能存在的塑化剂。

关键词：奥洛他定滴眼剂；包材；塑化剂；风险监测

本文引用格式：庄子瑜,王硕,刘尧,等.国产奥洛他定滴眼剂包材中的塑化剂风险监测研究[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(70):364-365.

0引言

盐酸奥洛他定是一种新型的组胺受体阻断剂。盐酸奥洛他定滴眼液用于治疗过敏性结膜炎等症[1]。本品不良反应以头痛、困倦较为常见[2]。

近年来滴眼剂的质量标准日趋严格，其技术要求日渐趋向注射剂的质量标准[3]。欧盟和FDA相继发表了指导原则，将包材作为该类剂型的高风险点。该问题也得到了我国药品监管的高度重视，其中塑化剂是高风险因素之一[4-6]。2018年，大连市检验检测认证技术服务中心承担了盐酸奥洛他定相关制剂（片剂、胶囊剂、滴眼剂）的国家药品计划抽验评价。盐酸奥洛他定滴眼液瓶身材质为低密度聚乙烯（LDPE），可能存在迁移出塑化剂的风险。在研究中，我们基于风险控制的理念[7,8]，对奥洛他定滴眼剂中包材中可能存在的十种塑化剂开展了风险监测研究。

1检测方法

1.1仪器与试药

岛津GC-MSQP2020气相色谱联用仪；邻苯二甲酸二甲酯（DMP）、邻苯二甲酸双（2-乙基己基）酯（DEHP），邻苯二甲酸二正戊酯（DAP）、邻苯二甲酸二乙酯（DEP）、邻苯二甲酸二正丙酯（DPP）、邻苯二甲酸丁基苄酯（BBP）、邻苯二甲酸二正丁酯（DBP）、邻苯二甲酸二环己酯（DCHP）、邻苯二甲酸二正己酯（DHP）、邻苯二甲酸戊基异戊酯（DnIPP）（上述标准品来源于Dr.Ehrenstorfer GmbH），甲醇为色谱纯，水为超纯水。盐酸奥洛他定滴眼液（河北创健药业有限公司）。

1.2气相色谱-质谱条件

色谱柱：甲基（5%苯基）聚硅氧烷为固定相SH-RXI-5sil（30 m，250×0.25m）；程序升温，初始温度为150℃，保持5 min，再以40℃/min升至220℃，保持15 min。进样口280℃，流速1.0 mL/min,电离方式EI，溶剂延迟5 min，分流进样，进样量1l。

质谱条件：电子轰击离子源，电离能力70eV，离子源温度：250℃，四级杆温度150℃。各化合物定性离子见表1。



1.3溶液的制备

标准液：分别精密称取DMP、DEHP，DAP、DEP、DPP、BBP、DBP、DCHP、DHP、DnIPP标准品适量，置同一量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为混合标准溶液，制成浓度为0.5g/mL的溶液。

精密量取混合标准品适量，置20 mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为定量限溶液，浓度：0.025g/mL。

精密量取混合标准品适量，置20mL量瓶中，加盐酸奥洛他定滴眼液稀释至刻度，摇匀，作为基质效应考察溶液，浓度：0.025g/mL。

空白辅料溶液：取处方量辅料，加水溶解后，制成空白辅料溶液。供试品溶液：取盐酸奥洛他定滴眼液作为供试品溶液。

取上述溶液各1µl，注入GC-MS色谱仪，根据特征离子定性，如果有阳性结果，采用气相色谱-质谱，以内标法进一步定量。依上述测定条件依法测定，定量限溶液的图谱见图1。




2方法学验证

2.1最低检出浓度

取空白辅料溶液，向其中加入10种邻苯二甲酸酯类对照品溶液，依法测定，最低检出浓度（信噪比3：1）见表2。

2.2准确度

取空白辅料溶液，向其中加入10种邻苯二甲酸酯类对照品溶液，依法测定，回收率结果见表2。




2.3基质效应

对比定量限溶液以及基质效应考察溶液的丰度，在85%-95%之间，说明基质效应无影响。

2.4样品测定结果

抽验所有批样品中均未检出上述10种邻苯二甲酸酯类。

3结论

本文采用GC—MS法测定了可能存在的十种塑化剂。方法学验证表明该法快速、专属、灵敏。检测结果显示国产奥洛他定滴眼剂中未发现可能存在的塑化剂。

参考文献

[1]曹雨金,钟晖,陈仁典,等.盐酸奥洛他定联合普拉洛芬滴眼液治疗儿童春季角结膜炎的临床研究[J].湖北科技学院学报(医学版),2018,32(06):476-478.
[2]魏建房.奥洛他定结合双氯芬酸钠滴眼液治疗过敏性结膜炎疗效观察[J].海峡药学,2018,30(03):161-162.
[3]宁黎丽.眼用制剂研发过程中应关注抑菌剂的合理使用和质量控制[J].中国药学杂志,2007(23):1836-1838.
[4]袁怡,付蒙,初玎鲒,等.低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶质量状况分析[J].中国药事,2017,31(4):435-440.
[5]付蒙,初玎鲒,袁怡,等.不同塑料滴眼剂瓶对滴眼液中冰片含量的影响[J].中国药师,2016,19(11):2176-2178.
[6]朱海燕,张广湘,郑杰.聚烯烃滴眼剂瓶中4种抗氧剂含量测定及迁移研究[J].医疗装备,2015,28(16):24-25.
[7]马郑,于本涛,张艳华.基于风险控制理念的口服仿制药一致性评价[J].中南药学,2015,13(06):663-666.
[8]宋秀君.我院西药库药品质量风险管理的实践[J].世界最新医学信息文摘,2017,17(52):220-221.


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