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摘要：目的探讨和胃固肠方对伊立替康致迟发性腹泻患者血清IL-6、IL-15、TNF-α的影响。方法选取56例接受伊立替康化疗的晚期结直肠癌患者，分预防组（n=28）和对照组（n=28）。预防组予和胃固肠方于每程化疗前2天开始用药，连用7天，观察两组患者化疗前、第2、3程化疗后1周及第4程化疗后1月IL-6、IL-15、TNF-α的变化。结果预防组较对照组患者IL-6、TNF-α水平下降，IL-15水平提高（P<0.05）。结论和胃固肠方干预可降低患者IL-6、TNF-α水平，提高IL-15水平，改善机体免疫状态，有效预防迟发性腹泻。
关键词：迟发性腹泻；和胃固肠方；免疫因子
本文引用格式：杨雷,陈月英,李静.自拟和胃固肠方对伊立替康致迟发性腹泻患者免疫系统的影响[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(61):193-194.The Effect of Heweiguchangfang on the Immune System of Delayed Diarrhea Patients Induced by Irinotecan YANG Lei,CHEN Yue-ying,LI Jing
(Department of Gastroenterology and Endocrine,Air Force Hospital of Southern Theater,PLA,Guangzhou Guangdong)
ABSTRACT:Objective To observe the effection of Heweiguchangfang on the levels of IL-6、IL-15、TNF-αin patients with delayed diarrhea induced by Irinotecan.Methods A total of 56 patients with advanced colorectal cancer were allotted into prevention group(n=28)and control group(n=28).Patients in the prevention group were administrated with Heweiguchangfang once a day from 2 days before chemotherapy,last 7 days.To observe the change of IL-6、IL-15、TNF-αbefore chemotherapy,1 week after the 2nd and 3th chemotherapy,a month after the 4th chemotherapy.Results The level of IL-6、TNF-αof prevention group is lower than control group,The level of IL-15 of prevention group is higher than control group(P<0.05).Conclusion Heweiguchangfang can adjust immune function,inhibit the inflammatory response and prevent the occurrence of delayed diarrhea.
KEY WORDS:Delayed diarrhea;Heweiguchangfang;Immune factors
0引言
伊立替康（CPT-11）是一种半合成水溶性喜树碱衍生物，为DNA拓扑异构酶I抑制剂，具有广泛的抗肿瘤活性，用于结直肠癌、肺癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤治疗。迟发性腹泻是CPT-11主要的剂量限制性毒性[1]。CPT-11引起的迟发性腹泻发生率为92.9%，其中III、IV级腹泻的发生率为42.9%[2]。中药在预防CPT-11迟发性腹泻方面具一定的应用前景，既往半夏泻心汤[3-4]、生姜泻心汤[5]、参苓白术散[6]、复方黄芩汤[7]为代表的多味经典方剂经临床和实验证实均有一定疗效。近几年，亦有动物实验表明，中药在预防及治疗迟发性腹泻中发挥重要作用[8-10]。Chikakiyo[11]研究表明，以健脾温中为主要作用的大建中汤可以减少CPT-11所诱发的肠粘膜的炎性细胞因子。本研究选择血清IL-6，IL-15、TNF-α作为观察指标，初步探讨自拟和胃固肠方[12]预防CPT-11所致迟发性腹泻患者血清免疫指标的变化。
1资料与方法
1.1临床资料
收集2015年1月至2016年6月南部战区空军医院接受FOLFIRI方案化疗结直肠癌患者56例。其中男性36例，女性20例，年龄42-75岁，平均（57.5±6.2）岁。所有患者经病理或细胞学确诊为局部晚期或转移性结直肠癌，有1处转移灶有32例，有2处及以上转移灶的有24例，所有患者均接受2程及以上化疗，KPS评分≥60分，预计生存期>3个月，一月内未行其他方案化疗及放疗。
治疗前查白细胞计数正常，血红蛋白及血小板计数≥0.8倍正常值，肝肾功能≤1.5倍正常值。前瞻性随机分为预防组和对照组，各28例。观察化疗总次数192次，其中预防组110次，对照组82次。
1.2研究方法
两组患者均接受FOLFIRI方案：CPT-11 180mg/m2vd D1+CF400mg/m2 vd D1+5-FU 400mg/m2 vd D1,2 400mg/m2 civ46h，D1，每3周为1疗程，共4程，持续12周。所有患者在注射CPT-11前1h肌注阿托品针0.25mg以预防急性胆碱能综合症。CPT-11用药24h后若出现稀便或便次增多，即开始予大剂量盐酸洛哌丁胺胶囊（易蒙停）口服治疗（首剂4mg，以后每次排不成形便后服用2mg，每日最多不超过8粒,一般用药不超过48小时）。必要时予蒙脱石散、复合乳酸菌胶囊及静脉补液对症支持治疗。重度腹泻患者可静脉泵注生长抑素，减少肠液分泌。预防组患者于每程化疗开始前2天开始服用和胃固肠方：黄芩、黄芪、党参、石榴皮、五味子、诃子、干姜、大枣、陈皮、炒白术、炒山药、吴茱萸、肉豆蔻、甘草。由本院中药房代煎成汤药制剂，每1剂药煎为300mL，分为2份，口服，每日1剂，连用7天，共4程。
1.3观察指标
迟发性腹泻按照美国国立肿瘤研究所通用分级标准（NCI CTCV 3.0）:1级：每天排便次数增加<4次；2级：每天排便次数增加4-6次或有夜间大便；3级：每天排便次数增加>7次或失禁，需行静脉营养支持治疗改善脱水状态；4级：危及生命的水、电解质紊乱，需重症监护。
1.4酶联免疫吸附法（ELISA）测定IL-6、IL-15、TNF-α于化疗前、第2、3程化疗后1周及第4程化疗后1月抽取患者空腹静脉血5mL，分离血清，-20℃冰箱保存待用。使用上海西塘生物科技有限公司试剂盒进行ELISA测定，检测方法严格按照试剂盒附件说明书，按步骤进行实验。应用酶标仪（BIO-TCK/USA）在450nm处测定IL-6、IL-15、TNF-α的OD值，绘制标准曲线，根据标准曲线计算出待测血清中细胞因子浓度。
1.5统计学方法
应用SPSS 16.0软件进行统计学处理。组间比较采用2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1迟发性腹泻的临床观察
治疗期间预防组迟发性腹泻发生率为19.1%，对照组为35.4%，差异有统计学意义（P<0.05）。其中4级迟发性腹泻，预防组出现1次，对照组出现3次(见表1)。
2.2和胃固肠方对伊立替康致迟发性腹泻患者血清IL-6、IL-15、TNF-α的影响中药预防组患者IL-6、TNF-α水平下降，IL-15水平提高（P<0.05）。（见表2）。
3讨论
CPT-11所致的迟发性腹泻可能与多种机制有关：CPT-11在肠腔经羧酸酯酶可转化为活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）。SN-38是导致迟发性腹泻关键，可导致小肠水、电解质吸收障碍及小肠液过度分泌[13]；UGT1A1基因的多态性，肠上皮细胞间紧密连接蛋白的破坏与肠道菌群易位也是CPT-11所致腹泻的可能机制[14-15]，纯合子型患者的严重腹泻风险明显增高[16]。病理研究显示，迟发性腹泻最常损伤结肠和盲肠组织[17]。CPT-11对肠粘膜的损伤可使炎症相关因子表达升高，导致肠道过度蠕动，肠腔内炎症性渗出，引起腹泻[18]。一些动物试验表明，中药防治迟发性腹泻可能是通过调节机体的免疫状态而发挥作用[19-20]。IL-6、TNF-α为上皮细胞分泌的促炎因子，通过降低小鼠IL-6、TNF-α水平，可有效且特异性地保护肠隐窝上皮细胞而减轻小鼠的伊立替康相关性腹泻[6,21]。IL-15是免疫抗炎因子，是参与机体天然免疫最主要成分之一，研究表明，血清IL-15水平上调，可能是中药预防伊立替康引起迟发性腹泻的机制之一[22]。
本试验中，自拟和胃固肠方（黄芩、黄芪、党参、石榴皮、五味子、诃子、干姜、大枣、陈皮、炒白术、炒山药，吴茱萸、肉豆蔻、甘草）清热燥湿止痢，扶正固本，补中益气，健脾和胃，改善患者脾肾气虚体质，预防伊立替康致迟发性腹泻，已初步取得较好的临床疗效。中药预防组迟发性腹泻发生率为19.1%，对照组为35.4%，差异有统计学意义（P<0.05）。中药预防组患者治疗后IL-6、TNF-α水平明显下降，IL-15水平显著提高（P<0.05），对照组则变化不明显（P>0.05）。
综上所述，自拟和胃固肠方可降低伊立替康相关腹泻发生率，降低了促炎细胞因子IL-6、TNF-α的释放，升高了抑炎细胞因子IL-15的分泌。本研究提示，和胃固肠方可能通过调整机体免疫内环境，抑制炎症反应从而对迟发性腹泻起预防作用。
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