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摘要：过氧化物酶体增长因子活化物PPARγ属于核激素受体超家族，目前已鉴别出3种PPAR亚型(PPARα、PPARγ和PPARδ)，其中PPARγ与肿瘤的关系已日益引起人们关注。PPARγ通过抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡及分化、抑制血管形成和降低肿瘤侵袭能力等不同机制发挥抗肿瘤作用，有望成为肿瘤化疗的一个新途径。
关键词：PPARγ；肿瘤；激动剂
本文引用格式：温珊,苏衍萍.PPARγ的抗肿瘤作用的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(63):100-101.
Advances in Research on PPARγand Antitumor Effects
WEN Shan,SU Yan-ping*
(Department of Histology and Embryology,Shandong First Medical University,Taian Shandong)
ABSTRACT:PPAR gamma,a peroxisome growth factor activator,belongs to the nuclear hormone receptor superfamily.Three PPAR subtypes(PPAR alpha,PPAR gamma and PPAR delta)have been identified.The relationship between PPARgamma and tumors has attracted increasing attention.PPAR gamma plays an anti-tumor role by inhibiting cell proliferation,inducing cell apoptosis and differentiation,inhibiting angiogenesis and reducing the invasive ability of tumors.It is expected to become a new way of cancer chemotherapy.
KEY WORDS:PPARγ;Cancer;Agonist
0引言
在1990年英国科学家Issmann和Green发现过氧化物酶体增长因子活化受体(peroxisome prolifera-tor-activated receptor，PPAR)。因其可以被一类脂肪酸样化合物过氧化物酶体增殖剂（peroxisome proliferators，PP）激活而得名，根据结构不同，分为PPARα、PPARγ和PPARδ。PPAR-γ基因位于3号染色体短臂上，含有9个外显子。PPAR-γ以γ1、γ2和γ3三种亚型存在。在n端有30个额外的氨基酸。在脂肪细胞中单独存在。PPAR-γ最初被发现是脂肪细胞分化、调节脂质代谢、胰岛素敏感性和葡萄糖稳态的转录的重要物质。近年来，越来越多的研究发现PPAR-γ调控了与肿瘤发生相关基因的表达。是目前防治癌症新药开发的重要靶点。本文就PPARγ和抗肿瘤作用机制进行展开研究。
1肿瘤发生的本质
肿瘤的实际发病过程是致癌物以一种侵袭性和转移性疾病结束的慢性进展。肿瘤发生是细胞异常分化的结果，而不是细胞周期的内在紊乱，不能解释肿瘤的侵袭性和转移现象。肿瘤的特征是抑制细胞分化，增加细胞增殖和减少细胞凋亡。诱导终末分化已被认为是治疗恶性肿瘤的一种潜在策略。虽然目前缺乏研究表明PPAR-γ在大多数常见的人类癌症（肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和卵巢癌。）的病因中起直接作用。但有例外，首先，在一项对55名散发性结肠癌患者的研究中，发现了四种PPAR-γ突变（一种无意义突变、一种移码突变和两种错义突变。）其次，已有研究表明甲状腺滤泡癌发生涉及PPAR-γ的非染色体易位。PPAR-γ基因突变是人类癌变过程中的一种常见现象，这一点至今尚未得到证实。然而，即使没有PPAR-γ的突变，其表达的缺失也可能是癌症发生的一个重要危险因素。编码PPAR-γ的基因可能无法表达，可能是由于PPAR-γ基因的沉默、组蛋白去乙酰化、DNA甲基化或者由于尚未确定的机制的结果。
2PPARγ分子特征
人体PPARγ基因位于染色体3p25，全长大于100 kb长度。mRNA包括9个外显子，由于剪接的差异，目前已发现3个亚型，即PPARγ1、PPARγ2和PPARγ3。PPARγ蛋白有4个功能域：N末端配体非依赖的转录活化域、DNA结合结构域、铰链域和配体依赖激活结构域。PPARγ1的氨基末端比PPARγ2少28个氨基酸，导致PPARγ2的非配体依赖的激活活性是PPARγ1的5~10倍。γ1存在于多种组织，γ3在巨噬细胞、脂肪细胞和结肠上皮细胞中高表达，而γ2主要在脂肪细胞表达。
3PPARγ激动剂
PPARγ激动剂可分为天然激动剂和合成激动剂两大类。前者包括长链多不饱和脂肪酸和二十烷类衍生物，其中15-脱氧前列腺素J2(15-deoxy-Delta(12，14)-PGJ2，15d-PGJ2)是一个较强的天然PPARγ激动剂，激活浓度大约在微摩尔。后者包括使用最为广泛的Ⅱ型糖尿病治疗药物噻唑烷二酮类(thiazolidinedione，TZD)，比如曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、和罗格列酮(rosiglitazone)。这三种药已作为临床治疗Ⅱ型糖尿病药物。吲哚美辛、氟灭酸和布洛芬也可以激活PPARγ，但与PPARγ亲和力较低。
4PPARγ激动剂的调控机制
PPARγ被激动剂激活后与维甲酸X受体(RXR)形成异二聚体PPARγ/RXR，形成的异二聚体作为转录调节因子与过氧化物酶体增长因子(peroxisomeproliferator responsive element，PPRE)相互作用，达到调控目的基因表达的目的[1]。虽然转录诱导PPARγ激活的确切作用机制尚未完全阐明，据现有研究表明辅阻遏分子(如核受体辅阻遏因子、甲状腺激素受体沉默作用介导因子)可与PPARγ/RXR异二聚体结合，阻止其与DNA结合，导致PPARγ/RXR失活。虽然PPARγ不具备直接转录阻遏因子的作用，但PPARγ激动剂显示出有转录抑制的活性。PPARγ激动剂依赖PPARγ转录抑制的机制可能通过以下几条通路：
(1)抑制激活转录因子的信号转导通路，即PPARγ/RXR异二聚体与NF-κB、活化蛋白1(AP-1)、信号转导和转录活化因子(STAT)之间相互作用，阻滞这些转录因子诱导基因转录。
(2)辅助调节因子是多条信号转导途径的靶分子，我们猜测PPARγ激动剂以依赖PPARγ和非依赖PPARγ两种途径发挥其作用。例如，激活的PPAR/RXR异二聚体竞争为数不多的转录辅助活化因子，如CBP和类固醇受体共刺激因子1，从而降低转录辅助活化因子与其他转录因子结合的概率。在鼠巨噬细胞中，PPARγ激动剂15d-PGJ2以PPARγ非依赖性方式直接阻滞I-κB激酶复合体而抑制I-κB激酶，抑制细菌脂多糖诱导的肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素6的分泌，缺乏PPARγ的胚胎干细胞的增殖可被曲格列酮和环格列酮所抑制[2]。
5激活后PPARγ和抗肿瘤的作用机制
5.1抑制细胞增殖
肿瘤发生发展与细胞周期调控异常关系密切。细胞周期蛋白(cyclin)与细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinases，CDKs)结合并激活后者，诱导蛋白磷酸化，促使细胞由G1期进入S期[3]。而细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(cyclin-dependent kinase inhibitors，CDKI)是细胞周期的负性调节因子，通过与cyclin、CDK或cyclin-CDK复合物结合，抑制CDK活性，导致细胞周期停止，阻断细胞的增殖过程。研究资料显示[4]PPARγ激动剂可抑制cy-clinD1、cyclinB、cyclinE、CDK4和CDK2表达，并上调CD-KIP21和P27蛋白表达，阻滞细胞分裂增殖，达到抑制肿瘤细胞生长的目的。
5.2诱导细胞凋亡
PPAR-γ在许多疾病中表达水平较低。与正常细胞相比，PPAR-γ在癌细胞中的表达似乎因肿瘤类型而定。例如，有研究称，胰腺和结肠肿瘤中PPAR-γ的表达与相应的正常组织相等或更高。而在食管癌和肺癌中，PPAR-γ表达低于相应的正常组织[13]。激活后的PPARγ可通过几种不同的途径诱导肿瘤细胞凋亡。在胶质瘤中，PPARγ激动剂可上调促凋亡蛋白BAX和BAD表达，进而通过释放细胞色素C及激活凋亡效应蛋白酶caspases诱导凋亡。王鹏等[5]发现曲格列酮能够刺激高表达PPARγ的肾癌细胞株786-O和A498上调促凋亡蛋白BAX，并下调凋亡抑制蛋白Bcl-2表达，诱导细胞凋亡。曲格列酮以P53蛋白依赖性机制诱导胃癌细胞株MKN-28、MKN-45和MKN-74凋亡，而PPARγ拮抗剂BADGE可显著降低凋亡作用。说明PPARγ在曲格列酮诱导凋亡过程中起着重要的调节作用。但Baek[6]等发现，曲格列酮诱导结肠癌细胞株HCT-116凋亡的机制与以PPARγ非依赖途径活化细胞外信号调控的蛋白激酶(ex-tracellular signal-regulated kinase，ERK)途径诱导促凋亡。
5.3诱导细胞分化
体外实验显示[9]，当存在RXR特异性配体时，活化PPARγ能够诱导原发性人脂肪肉瘤细胞分化。提示PPARγ需与RXR形成异二聚体才能完全发挥其作为转录调节因子的作用。结肠癌细胞株HCT-15经曲格列酮处理后增殖受抑，细胞凋亡增加，并显著表达分化标志物绒毛蛋白和粘蛋白。PPARγ活化在启动细胞凋亡的同时也启动了分化基因的转录和表达，使未分化的恶性细胞逆转，向正常细胞分化。
5.4抑制血管生成
PPARγ基因敲除的小鼠因滋养细胞终末分化和血管形成受到干扰而于胚胎第10天死亡，提示PPARγ在血管形成过程中起着重要作用。目前认为激活后的PPARγ抑制血管生成的主要机制[11]有：
(1)15d-PGJ2和TZD抑制内皮细胞增殖和分化为管样结构；(2)15d-PGJ2、环格列酮激活caspase诱导内皮细胞凋亡；(3)TZD抑制廋素(leptin)基因表达，阻滞廋素介导的内皮细胞增殖和迁移；(4)TZD下调肿瘤组织血管内皮生长因子表达；(5)15d-PGJ2和TZD降低内皮细胞尿激酶型纤溶酶原激活因子表达，并增加Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子1表达，从而抑制血管基底膜降解。
5.5降低肿瘤细胞的侵袭能力
基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMP)和尿激酶型纤溶酶原激活剂系统能有效降解细胞外基质，与肿瘤侵袭和转移过程密切相关[10]。肾上腺皮质癌细胞株H295R经吡格列酮和罗格列酮处理后，MMP-2表达受抑，细胞体外侵袭能力显著降低。Galli[12]等的研究显示，TZD能够有效抑制胰腺癌细胞的侵袭作用。胰腺癌细胞与TZD孵育24 h后，MMP-2活性和纤维蛋白溶解活性下降，相应MMP-2的转录水平降低，而纤维蛋白溶解的生理抑制剂纤溶酶原激活物抑制剂1的表达则上调。
根据现在的研究现状发现，PPARγ发挥着抑制肿瘤的作用，PPAR-γ表现出对肿瘤相关问题的亲和力，在肿瘤细胞生长调控中具有重要作用。有力的配体活化PPAR-γ可降低癌细胞的增殖和分化[14,15]。因此，它可能成为癌症治疗的药物靶点[14,16]。PPAR-γ激动剂在癌症发生中的临床试验尚未有明显的结论性的结果。也有研究称PPAR-γ激动剂具有促肿瘤作用，但使用不同化疗药物的PPAR-γ激动剂可能会提高疗效[17]。在另一项研究中，已经表明过表达PPAR-γ可能会增加癌变发生的可能性。因此，选择性的PPAR-γ调节剂（SPARMs）是对癌症的化学预防和化疗具有预期的效果[18]。所以，选择不同的PPARγ激动剂针对不同的肿瘤以及激动剂的使用浓度都成为以后我们治疗癌症探索的重点。
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