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摘要：目的研究拮抗剂（GnRH-ant）方案早卵泡期是否添加HCG临床结局的差异。方法2017年就诊我院生殖中心采用GnRH-ant方案行IVF/ICSI助孕治疗的女性患者200例，根据早期是否添加HCG分为两组，每组各100例，分别比较两组的临床结局。结果早期添加HCG组优胚数高于未添加组（P=0.04）；Gn用量及Gn天数均少于未添加组（P=0.03,0.04）；添加组的获卵数及临床妊娠率高于对照组（P=0.71）。结论早卵泡期少量添加HCG有助于提高优胚数、增加获卵数、减少Gn用量，值得在临床应用中推广。
关键词：拮抗剂方案；HCG妊娠率；优胚数
本文引用格式：焦旭梅,郝亚芬.拮抗剂方案早卵泡期添加HCG的临床结局分析[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(82):183-184.
0引言
随着辅助生殖技术的日渐成熟，各种促排方案的应用也精益求精，在欧洲一些较大的生殖中心，促性腺激素释放激拮抗剂方案（GnRH antagonist，GnRH-ant）的使用率已高达90%以上，已成为主导促排方案[1]，而我们国内的各大生殖中心目前多数以黄体期长方案和超长方案作为主导方案。GnRH-ant的应用可以有效的抑制垂体早发促黄体生成素（Luteinizing hormone,LH）峰，避免卵子在成熟之前受到LH峰的损伤[2]，同时没有经过降调节的处理，促性腺激素（Gonadotropin,Gn）天数较短，Gn用量偏少，缺点是LH较低影响卵子的成熟，因此适当的添加LH已成为目前GnRH-ant方案关注的一个重点研究领域。
人绒毛膜促性腺激（Human Chorionic Gonadotriopin,HCG）是人类胚胎细胞最早产生的物质，它参与了胚胎的着床、胎盘形成以及胎儿的发育。HCG是由胎盘滋养层细胞分泌的一种多肽类激素，与LH有85%的氨基酸相同序列，两者作用于同一种受体，并且与受体结合后两者均可发挥刺激作用[3]。近期有研究[4]发现LH/HCG广泛存在于生殖系统的细胞组织中，特别是在不同发育阶段的卵泡磁暴、黄体细胞及子宫内膜组织细胞中，表明其在生殖的各个环节均有发挥作用。HCG与LH相比，半衰期更长，与受体的结合力更高，生物效价相当于LH的6倍[5]，且价格较LH相比更低廉。因此，如何恰当的在促排过程中使用HCG是一个值得重视和深思的问题，本文将针对这个问题通过回顾性研究展开进一步的讨论。
1资料和方法
1.1研究对象
山西省煤炭中心医院2017年就诊拟行IVF助孕的患者中选取200名，年龄28-30岁，不孕年限1-3年，双侧卵巢窦卵泡8-12枚，入选患者术前化验检查正常，证件齐全，夫妻双方均签署知情同意，表示理解并同意执行；A组有15人因子宫内膜因素未移植行全胚冷冻，5人因HCG日孕酮升高行全胚冷冻；B组有7人子宫内膜因素未移植行全胚冷冻，8人因HCG日孕酮升高行全胚冷冻；其余患者均进行了新鲜周期移植。本回顾性研究通过医院伦理委员会审核并备案。
1.2研究方法
所有入选患者均采用GnRH-ant方案进周期，根据建档日期随机分为A、B两组，每组各100人。A组在Gn启动日的基础上添加少量HCG（100IU），即为一支药量的1/20，每日由本中心专人注射，共注射5日；B组常规采用FSH方案促排。所有患者在超促排过程中行阴道B超监测卵泡，当主导卵泡直径达14mm时添加醋酸西曲瑞克（GnRH-ant）0.25mg/日，当1个卵泡直径>19mm或2个卵泡直径>18mm时，当日停用Gn，晚上给予HCG10000IU扳机，扳机后36小时行B超引导下经阴道穿刺取卵术，取卵后D3天行胚胎移植术，移植术后D12天行血HCG检测。
1.3观察指标
Gn天数及Gn用量，获卵数，D3天优质胚胎数，临床妊娠率。
1.4研究材料
Gn用药为果纳芬笔450IU/支（默克雪兰诺生产），注射用醋酸西曲瑞克0.25mg/支（BaxterOncologyGmbH生产），注射用绒促性素2000IU/支（丽珠集团生产）。
1.5应用统计软件SPSS 13.0进行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示，两组之间均数比较应用独立样本t检验，率的比较采用卡方检验，P<0.05表示差别有统计学意义。
2结果
2.1两组患者的一般资料比较差异没有统计学意义，见表1。
2.2添加小剂量HCG组的Gn总量、天数及优胚数优于对照组，差异有统计学意义，两组的获卵数和临床妊娠率相比差异不明显，见表2。
3讨论
随着辅助生殖技术30年日新月异的发展，各种促排方案在各大生殖中心的应用已经游刃有余，而拮抗剂方案的选择也必将成为今后的主流方案，这个理念在欧洲的各大生殖中心已经得到证实。
与GnRH激动剂长方案相比，拮抗剂的优点在于时间短，应用灵活，而GnRH拮抗剂可以快速、有效的抑制体内的LH水平，防止LH峰的出现对卵子造成损伤。LH受体存在于卵泡发育整个过程中的卵泡膜细胞上，并且在晚卵泡期的颗粒细胞表面也有表达[6][7]，因此认为LH在整个卵泡发育过程中扮演着重要的角色，拮抗剂方案中如何添加LH以及何时添加，已成为研究领域炙手可热的话题。
本研究中使用HCG代替LH，主要是因为HCG的高亲和力和较长的半衰期。HCG的生物活性是LH的6-8倍，半衰期为24小时，而LH的半衰期只有1小时，且价格较LH非常低廉。选择在早卵泡期添加HCG，是因为LH可以促进卵泡膜细胞分泌雄激素，后者可以增加卵泡的募集，并促进FSH诱导芳香化酶活性的提高，从而使血清中E2总水平增加，进一步促进卵泡数量的募集和小卵泡的发育成熟[8]。
本研究中小剂量添加HCG的A组Gn总量少于对照组，可见HCG的少量添加，提高了卵泡膜细胞及颗粒细胞的敏感性，增加卵泡的生长速度，降低了促排过程的治疗成本；而获卵数方面实验组也优于对照组，说明早期添加HCG可以有效的增加卵泡募集，提高获卵数。有研究证明HCG在超促排卵的晚期能代替重组人促卵泡激素(recombinant FSH,r-FSH)，这可能是A组Gn用量及天数减少的原因[9]。
研究结果显示实验组的优胚率明显高于对照组，差异有统计学意义，这个结果与国外其他[9,10]几个促排早期小剂量添加HCG的研究结果一致。Thuesen在一项前瞻、随机对照、剂量反应的小样本研究中发现，IVF长方案促排卵第一天开始分别添加HCG 0IU，50IU，100Iu，150IU四组，每日添加150IUHCG组的优胚数显著高于其他三组；且第6天的HCG值与优胚数成正相关。提示在卵泡早期LH促进卵泡膜细胞分泌雄激素，从而增加卵泡募集，并促进FSH诱导的芳香化酶活性增加，使E2的生成增多，HCG诱导单个卵泡更多的E2值，这可能是提高胚胎质量，增加优胚数的原因[10]。
两组的妊娠率相比并没有显著差异，虽然添加HCG组获卵数及优胚率具有显著提高，但是妊娠率的提高可能涉及多方面的原因，我们下一步将继续进行大样本量的分析比较，进一步得出妊娠率方面的相关性。
综上所述，经过多年的研究，拮抗剂方案的众多优点如：治疗周期短，OHSS发生率低，无需降调节等，为了更加的优化该方案，我们建议在促排早期开始添加小剂量HCG（100-150IU），能更好的提高获卵数及优胚率，另外有研究表明HCG还可改善子宫内膜的容受性，能够进一步提高妊娠率，因此也可以在促排全程添加HCG，今后我们将在这一方面展开进一步的研究，得出HCG的添加与妊娠率的相关性。
参考文献
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[3]刁飞扬,刘嘉茵.拮抗剂方案中hCG的临床应用[J].生殖与避孕,2012,01(9):599,602.
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[7]许丽娟.GnRH拮抗剂方案中两次应用GnRH激动剂诱导卵子成熟的临床结局分析[D].南方医科大学,2015.
[8]Neeta Singh,Moumita Naha,Neena Malhotra,Kusum Lata,P Vanamail,Abnish Tiwari.Comparison of gonadotropin-releasing hormone agonist with GnRH antagonist in polycystic ovary syndrome patients undergoing in vitro fertilization cycle:Retrospective analysis from a tertiary center and review of literature[J].Journal of Human Reproductive Sciences,2014(1).
[9]方璐,边疆,郑燕伟,等.体外受精超促排卵治疗中单用促性腺激素和拮抗剂方案临床结局的比较[J].中华生殖与避孕杂志,2017(05).
[10]Casarini Livio,Lispi Monica,Longobardi Salvatore,et al.LH and hCG action on the same receptor results in quantitatively and qualitatively different intracellular signaling[J].PloS one,2012.
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