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摘要：铁缺乏（iron deficiency,ID）是全世界最常见的微量营养素缺乏症，在婴幼儿中尤为多见。婴幼儿期大脑易发生ID，导致大脑和神经功能障碍，但血液学指标对早期大脑ID并不敏感，而代谢组学方法可反应一种疾病的动态变化，并且越来越多的应用于临床工作中。本文对代谢组学方法在识别早期大脑ID中的应用进展进行综述。
关键词：铁缺乏；代谢组学；婴幼儿；脑脊液
本文引用格式：颜新艳,张瑛.代谢组学方法在识别早期大脑铁缺乏中的应用进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(80):70-71.
Advances in the Application of Metabolomics Methods in Identifying Early Iron Deficiency in the Brain
YAN Xin-yan1,ZHANG Ying2*
(1.Graduate School of Changzhi Medical College,Changzhi Shanxi;2.Pediatrics Department of Heji Hospital,Affiliated to Changzhi Medical College,Changzhi Shanxi)
ABSTRACT:Iron deficiency(ID)is the most common micronutrient deficiency disease in the world，especially in infants.Brain ID is pron to occur in infants,leading to brain and neurological dysfunction.however,hematological indicators are not sensitive to early brain ID,while metabolomic methods can reflect the dynamic change of a disease,and it is increasingly applied in clinical work.This article reviews the advance in the application of metabolomics methods in identifying early brain ID.
KEY WORDS:Iron deficiency;Metabolomics;Infants;Cerebrospinel fluid
0引言
在大脑发育过程中，铁为神经元和神经胶质细胞能量代谢、突触形成、神经传递和髓鞘形成所必需。当机体铁储备不足以满足生长发育所需时，则会发生铁缺乏（iron deficiency,ID）,严重时进一步发生缺铁性贫血（iron deficiency anemia,IDA）。ID是世界上最常见的微量营养素缺乏症，在婴幼儿中尤为普遍[1]。在婴幼儿期，由于大脑发育迅速、对铁敏感，并且在所有组织器官（包括大脑）中，红细胞优先利用铁，大脑极易发生ID，从而改变依赖铁的大脑代谢[2,3]。大脑ID可导致长期的大脑和神经发育缺陷，造成婴幼儿认知和行为障碍等不良影响，甚至会持续到成年期，即使在临床中诊断IDA后立即补铁也不也能逆转[4,5]。近年来，随着“组学”研究的发展，越来越多的疾病可用代谢组学方法来诊断、预防、监测和判断预后。本文综述代谢组学方法在识别早期大脑ID中的应用，希望能为早期识别大脑ID提供更为敏感的指标。
1代谢组学
代谢组学反映了基因组学、转录组学和蛋白质组学的变化，代表了生物体在健康和疾病方面的准确的生化表型，其研究样本有尿液、血浆或血清、唾液、脑脊液等生物体液及细胞提取物、细胞培养液和组织等[6,7]，是一种系统的生物学方法，旨在捕捉组织、器官或整个生命体内外扰动或刺激的代谢反应，以全面评估个体的代谢状态[8]。近年来，越来越多的研究利用生物体液的代谢组学分析来评估神经系统疾病的严重程度，并监测或筛查多种疾病。Trushina E等[9]用代谢组学方法评估了认知正常患者、轻度认知障碍患者和阿尔兹海默症患者脑脊液和血浆中代谢通路的改变，结果表明，脑脊液和血浆中的受损的代谢通路数量随疾病严重程度的增加而增加。相比于认知正常的患者，轻度认知障碍患者血浆赖氨酸代谢和脑脊液柠檬酸循环均有显著影响，而阿尔兹海默症患者脑脊液和血浆中的胆固醇和鞘脂转运均发生改变，因此，可以根据具体的代谢物变化监测疾病进程。Galderisi A等[10]利用代谢组学方法揭示了1型糖尿病患儿新的代谢紊乱，即1型糖尿病患儿葡萄糖、皮质醇、醛固酮、苯丙氨酸和色氨酸分解代谢物、小肽、甘油磷脂、脂肪酸和肠道细菌产物均升高。然而，皮质醇和醛固酮过量可能导致成年期大血管并发症的发生，色氨酸衍生物的增加可能在高血糖引起的神经元损伤中发挥作用。这为1型糖尿病患儿的远期并发症提供了监测指标。
2早期大脑ID的代谢表型改变
柠檬酸循环是细胞代谢的中心。丙酮酸和糖酵解产物转换为乙酰CoA后进入柠檬酸循环，进行氧化转化，为组织细胞供能。在柠檬酸循环中，谷氨酸脱氢酶合成的谷氨酸和谷氨酰胺合成酶在α-酮戊二酸一步中进行耦合[11]。并且，只有顺乌头酸酶和琥珀酸脱氢酶直接依赖铁，而柠檬酸合成酶和异柠檬酸脱氢酶分别直接介导柠檬酸循环近端和远端涉及顺乌头酸酶的反应[2]，间接受铁影响。血液中的元素铁通过血脑屏障进入大脑，参与大脑铁代谢。大脑ID时会下调柠檬酸循环中的顺乌头酸酶和琥珀酸脱氢酶，抑制柠檬酸合成酶和异柠檬酸脱氢酶的活性，上调糖酵解途径[2]，从而引起大脑对葡萄糖的摄取和乳酸产生增加。同时，大脑ID下调在α-酮戊二酸一步中的谷氨酸脱氢酶[9]，影响谷氨酸和谷氨酰胺生成。Rao R等[3]通过9.4T核磁共振氢谱对饮食控制的ID大鼠模型来评价胎儿和新生大鼠ID对大鼠海马发育过程中代谢物浓度的影响。结果显示，ID使磷酸肌酸、谷氨酸和磷酸肌酸/肌酸比值、天冬氨酸、谷氨酸、牛磺酸、GABA、N-乙酰天冬氨酸升高。为了解围产期ID的长期影响，同一使用饮食控制，对围产期ID的大鼠补充含铁饮食以恢复脑铁浓度[12]。研究发现，尽管8周后大脑中的铁浓度已恢复，但ID大鼠的神经生化特征仍与铁充足大鼠不同。与铁充足组相比，ID组大鼠的谷氨酰胺水平较高，肌酸、乳酸、N-乙酰天冬氨酸-谷氨酸和牛磺酸水平较低。这表明即使ID已被纠正，ID诱导的大鼠能量代谢改变仍然存在。此研究与Ward等[13]对生命早期ID在ID被纠正后对大鼠发育中的纹状体代谢组紊乱的研究结果一致。此外，Carlson ES等[14]通过基因诱导胎儿晚期铁减少40%来确定小鼠海马特异性ID是否损害了记忆系统。结果显示，虽然ID小鼠的纹状体铁含量与铁充足对照组相当，但纹状体葡萄糖和乳酸水平降低，磷酸肌酸和磷酸肌酸/肌酸比值升高。
3脑脊液代谢组学方法评估大脑ID
在动物体内进行核磁共振氢谱法分析代谢产物变化可以实现，但在人体中采用核磁共振氢谱法可能性不大，因此需要接近代谢物变化的生物体液进行体外分析。而脑脊液位于蛛网膜下腔，其代谢组学特征直接依赖于脑实质中代谢物的产生，非常接近大脑特异性变化，可为大脑中铁储备耗尽提供准确反映，并评估ID对中枢神经系统内生化通路的影响，是检测大脑铁代谢的最佳选择[15]。对非人类灵长类IDA动物模型进行脑脊液蛋白质组学分析的研究[16,17]表明IDA组幼猴脑脊液中的β-淀粉样蛋白β-前体蛋白、转铁蛋白、二价金属转运蛋白1升高，前列腺素D2合成酶、神经胶质纤维酸性蛋白降低，揭示了ID破坏大脑生长发育，导致神经细胞异常迁移和连接，证实了脑脊液为生化活动变化提供了一个有价值的生物学窗口。
Rao R等[18]在2013年使用高场1H核磁共振波谱法首次探讨了IDA及其纠正后对幼猴脑脊液代谢组学的影响。结果发现，与铁充足组幼猴相比，从4月龄到7月龄，IDA幼猴中的柠檬酸/丙酮酸比值和柠檬酸/乳酸比值持续降低，而丙酮酸/谷氨酰胺比值升高，4月龄升高幅度大于7月龄。随着膳食铁摄入增加而IDA被纠正后，这些变化也随着消失，表明脑脊液柠檬酸循环活性受到抑制。最近，Rao R等[19]对非贫血性ID在生后第一年对幼猴脑脊液代谢的长期影响进行研究，同时和血液学指标（血红蛋白、平均红细胞体积等）进行比较。研究表明，在ID组中，4月龄幼猴脑脊液代谢物丙酮酸/谷氨酰胺比值也升高，但磷酸肌酸/肌酸比值降低，而在8月龄幼猴的血液学指标恢复正常后，磷酸肌酸/肌酸比值仍然降低，表明了柠檬酸循环在贫血出现前就已受损，并且包括血红蛋白、平均红细胞体积等在内的常用血液学指标不能敏感反应大脑ID。另外，还发现脐带血锌原卟啉/血红素比值（被认为是筛查ID的血液学敏感指标）与脑脊液柠檬酸/谷氨酰胺比值呈正相关，这意味着脑脊液代谢组学在筛查ID方面比临床血液学指标更敏感。
4总结
综上所述，由于血液中的铁通过血脑屏障进入脑组织，且红细胞优先利用铁，在临床中诊断IDA之前，大脑的能量代谢已发生改变，而且在IDA被纠正后，这种能量改变仍持续存在。然而，由于腰椎穿刺术创伤性大，且不易被家长接受，目前临床中尚未对人类婴幼儿进行脑脊液代谢组学分析。而血脑屏障将中枢系统和外周系统联系起来，可进一步研究脑脊液敏感代谢物（如磷酸肌酸/肌酸比值、柠檬酸/谷氨酰胺比值）在血液学中的变化是否与脑脊液中的变化一致，以便能在ID早期更为简便的筛查大脑ID，并据此更好的预防ID。
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