最近，人类样本和动物模型的发现支持炎症参与帕金森病的发展。但目前还不清楚小胶质细胞的活化是否构成神经退行性变。由慢病毒介导的α-synuclein(αSYN)在小胶质细胞中选择性积累，构建了一种新的小鼠模型。令人惊讶的是，多巴胺能(DA)神经元在没有内源性αSYN聚集的情况下进行性退化。
转录组学和功能评估表明，αsyn积累的小胶质细胞形成强烈的吞噬衰竭、氧化和抗炎分子过度生产反应状态。这种炎症状态在渗透脑实质的小胶质细胞和分泌ifnγ的免疫细胞之间形成分子前馈的恶性循环。氧化和亚硝化分子产生的药理抑制足以减少神经变性。
小胶质细胞是停留在大脑中的免疫细胞。它们在神经本质中不断巡逻，以防止或抵消微环境的稳态变化，是大脑中免疫调节剂的主要来源。有害物质或损伤过程会引起小胶质细胞的激活，诱导其增殖，改变形态，释放免疫调节剂、生长因子和神经毒性基质。在持续的病理刺激下，小胶质细胞可以稳定在慢性炎症促进表中，这可能成为一个有害的病理恶化过程。
衰老是神经退行性疾病的主要危险因素，与中枢神经系统及周围小胶质细胞的持续激活和促炎介质的释放密切相关。虽然小胶质细胞炎症在阿尔茨海默病和多发性硬化性硬化症中的关键作用，但对帕金森病(PD)发病机制的确切贡献仍存在争议。帕金森病的特点是黑质致密部多巴胺神经元进行性丧失引起的运动和认知障碍。尽管帕金森病的临床表现得到了很好的描述，但帕金森病的病理生理机制尚不完全清楚。造成这种不确定性的原因在于该病的多因素性质，除遗传因素外，还包括环境诱因和衰老。
越来越多的证据表明，脑黑质组织中反应性小胶质细胞增生与促炎细胞因子表达增加和巨噬细胞浸润有关。巨噬细胞/小胶质细胞上的主要组织相容性复合体(MHC)II分子在人类和小鼠PD大脑中的高表现也得到了证实。此外，Rayaprolu及其同事报告说，基因TREM2上的p.R47H取代了额颞叶痴呆和PD的危险因素。大量沉积的α-synuclein(αSYN)逐渐聚集，称为路易小体(Lewybody，LBS)，主要分布在整个大脑的神经元中，是PD的神经病理标志。
αSYN自聚集，产生不溶性纤维种，是神经元中LBS的主要成分。然而，错误折叠的αSYN可以从神经元释放并传播到相邻的神经元和胶质细胞，刺激内源性蛋白质的聚集，导致αSYN病理传播。αSYN扩散与小胶质细胞激活和促炎介质的持续产生有关。因此，慢性炎症的小胶质细胞在促进聚集性αSYN的扩散、释放有毒化合物和突触异常修剪方面发挥了积极作用。然而，反应性小胶质细胞在和放大病理过程中的确切影响仍有待确定。
注射黑内脂多糖(LPS)可激活小胶质细胞，然后DA神经元逐渐丧失。这些发现加强了神经炎症与DA神经元变性的联系。然而，LPS模拟了病原体引起的炎症，并进一步刺激星形胶质细胞和髓样细胞。αSYN积累的病理机制尚不完全清楚。
因此，为了更好地确定小胶质细胞在PD发病和进展中的主要作用，描述小胶质细胞在其他健康组织中的影响，作者开发了一种选择性αSYN积累在黑胶质细胞中的小鼠模型。通过这种方法，作者揭示了这些细胞的原发性神经毒性，导致周围DA神经元的选择性变性。
这种退化过程是由吞噬衰竭和氧化基因明显刺激之间的病理自我强化循环刺激引起的，导致氧化和亚硝化有毒物质的强烈释放，从而产生有毒的局部环境。作者还提供了对浸润免疫细胞和αSYN积累小胶质细胞的单细胞分辨率的描述。这些小胶质细胞决定了免疫细胞群，其病理意义将在未来得到解决。
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