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摘要：随着中国医药改革，从药审改革到一致性评价，从国家医保局的成立到“4+7”带量采购的正式推进，仿制药企业竞争愈加激烈。因此，如何通过有效的管理方法，加速仿制药研发和使用进程，缩短产品的开发周期，成为企业抢占仿制药市场先机的必备武器。文章阐述了仿制药研发的进度管理与控制的意义，并针对目前仿制药研发进度管理存在的一定问题进行探究，建议通过识别风险、加强干系人分析、建立分级会议管理制度、提高专业技术水平及专利挑战能力、制定合理的里程碑计划、控制节点的达成率等措施改善进度管理。
关键词：仿制药；进度管理；干系人；里程碑
0引言
随着仿制药集采和国内外大环境复杂的压力下，企业的核心竞争力之一是仿制药研发的能力，而研发项目管理在仿制药研发过程中起着重要的作用，贯穿于整个仿制药开发的过程，科学的项目管理方法是决定仿制药研发成果的关键因素之一。进度管理作为项目管理的重要环节，合理有效控制项目进度，缩短产品的研发周期，推进仿制药尽快获批并投入市场，是仿制药企业值得思考的问题。本文结合仿制药的进度管理中遇到的问题，建议通过识别风险、加强干系人分析、建立分级会议管理制度、提高专业技术水平及专利挑战能力，制定合理的里程碑计划、控制节点的达成率，最终改善进度管理。
1项目进度管理的概述
项目进度管理是指采用的科学方法确定阶段性目标，制定阶段计划和资源计划，以监测进展情况，并在与质量和成本目标协调的基础上实现计划的目标[1]。在《项目管理知识体系(PMBOK)指南》中，项目进度管理包括管理项目按时完成所需的各个过程[1]。项目进度的管理是项目管理九大知识体系之一，它是仿制药全流程研发管理的重要部分，贯穿于项目从立项、小试、中试、临床研究和申报的每一个阶段。
2仿制药进度管理的意义
我国是仿制药生产大国，近5 000家制药企业，99%都是仿制药企业，近17万个药品批文，95%以上都是仿制药。在愈加竞争的市场下，《总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》等系列法规的实施，提高了仿制药产品的质量要求。2021年《药品专利纠纷早期解决机制实施办法(试行)》，规定首个挑战专利成功并获批上市的药品可享受为期一年的市场独占期，其间药监部门不会批准同品种仿制药上市。这意味着首仿药独占市场的机遇，同时也将会带来可观的盈利与回报[2]。因此，如何切实地把控仿制药的研发进度，缩短研发的周期，尽快推进产品投放市场，并确保产品的质量可控，成为决定药企转型升级的重要方向。
在仿制药的研发过程中，涉及多个专业模块、多个阶段、多个成员的协同，合理制定项目进度，是项目开展的最重要环节。依据项目立项会的项目目标，系统地制定出研发项目的活动、安排活动的进度、编制完成活动所需的资源和预算等，并对每个项目活动的执行状态进行全生命周期的跟踪和管理，进度发生偏差的项目活动要及时采取措施补救，保证项目按计划完成。
3项目进度方案的制定
对仿制药的开发，项目的目标非常明确，即选择国内已上市的原研产品作为参比制剂，研制出与其具有质量属性相同，生物等效的通用产品。根据《药品注册管理办法》《国家药监局关于发布化学药品注册分类及申报资料要求的通告》和ICH指导原则等国家颁布的一系列的法规和技术指导原则，确定仿制药研究的项目范围，从而定义项目活动，避免不必要的试验。同时，根据过往项目的历史数据、经验总结，参与项目的合成、制剂和分析的主要人员，采用三点估算和关键路径法开展项目进度网络图分析[3]。经分析，对口服固体制剂的项目，从小试、BE备案到申报资料的提交是延时最长的逻辑路径，克服“学生综合征”“帕金森定律”“墨菲定律”等因素，将所有依赖关系活动绘制甘特图，优化关键路径的时间，提高工作速度。
4项目进度管理存在的问题
4.1项目信息调研和法规学习不充分
在项目的启动阶段，因个人的认知水平和能力不同，对政策法规的解读以及对原研药品的说明书、审评报告、制备工艺、处方工艺、国内外相关质量标准、检测方法以及原研药品的专利等解读不全或者不充分，导致任务的难度评估不准确，进度计划制定不合理。在项目运行过程中，调研报告和注册法规的内容会不断更新，项目组人员不能及时地更新知识和法规理解，导致部分风险不能及时识别，遇到问题再翻阅参考资料，重新进行研究，最终影响项目的按期推进。
4.2干系人识别不充分
项目管理过程中各类干系人均会影响项目的进度，在项目运行过程中不能有效地识别哪些个体和组织在某个阶段的重要性，不能满足和影响这些需求和期望，从而影响项目的成功[4]。在研发过程中，部分项目采用CRO方式合作开发，虽然合同存在约束，但是缺乏严格的管理，导致开发进度出现问题。当项目遇到关键决策点时，不能找到关键的干系人进行沟通，导致反复汇报并无法推进项目。当涉及设备的采购和车间的改造，合作方、车间、采购、安全环保、技术、财务、总裁等多方干系人，在规划阶段不能充分识别和有效沟通，忽略他们的期望和需求，导致URS文件反复修改，设备参数不断调整，多层级决策，影响项目工作推进，最终导致进度延期。
4.3技术难点导致进度延期
在项目推进过程，面临工艺的复杂，开发新的技术、新的剂型需要不断尝试和摸索[5]。由于专利链接制度的出台，为了避免侵权原研的专利，尝试通过工艺、晶型、盐型、处方、工艺等不同的手段规避专利，从而导致生物等效性的难度同步增加。在项目的推进过程中，理论知识的储备量，试验设计的科学性，如原料药的凝胶化、溶出方法的筛选等，均会是项目推进过程中的“拦路虎”。
4.4进度和质量双重制约因素
在项目运行时，为了保证项目进度，存在冒适当的风险继续推进项目，后续在发补资料中再补充完成相应的质量研究的现象。但涉及关键质量属性的内容时，盲目放行则会导致项目的严重延期。如在小试研究过程中，关键链的技术难题未能解决，为了保证项目进度暂缓质量研究，继续推进至项目的中试节点，最终在原料和制剂中试生产结束后找到检测含量的关键因素，导致三批原料和三批制剂的中试生产全部重新开展，最终导致项目进度延迟的时长远超过4个月。
5项目进度管理改善措施
5.1充分评估可行性，识别风险，提高估算的准确度
仿制药涉及的领域广，法规和ICH指导原则层出不穷，专业技术要求高，在研发过程中存在较多不确定性，如项目组人员的认知水平、经验和稳定性，车间的关键设备和厂房，人员的关键技术，甲方的配合度，项目的工作目标、职责分工、研究策略、外部的策略等。
在项目启动的初期充分考虑人机料法环和麦肯锡“7S”模型，进行充分的文献调研，做好技术评估，识别风险，认清关键路径，进行滚动式规划[6]，对近期工作详细计划和远期工作规划管理。在项目执行过程中，可能发生各种风险，通过全面考虑风险源和过往失败的经验，预测可能出现的生产偏差，采取有效的预防措施，确保每批产品符合质量标准的要求。充分了解可能影响项目进度的因素，采取多方案分析，制定应急预案，将风险对进度的影响降至最低水平。
5.2加强干系人分析
仿制药研发的各个阶段会有不同的干系人，他们对项目的进度有着不同的作用和影响[7]。在项目启动阶段，积极与发起人、立项委员会、仿制药专家、PMO等沟通，让他们参与到项目中。如立项委员会成员及时告知国内外研究的进展，专利在国内外的授权情况，避免因技术问题侵权，导致产品不能获批；请仿制药的专家在项目启动时，对项目的研究方案、技术难点、项目计划、潜在风险及控制策略等进行充分的评估，避免在研究过程中少走弯路；在项目执行阶段，合成、制剂、分析、临床多个部分的正面干系人尤为重要，做好工作的对接，排除一切困难，解决每一个小问题，共同推进，不断为项目搬走拦路石。
当遇到技术问题时，按学科分类研读指导原则，外请外部专家统一研究尺度，保证项目按期推进；当遇到供应商问题时，明确责任，规定时限，简化流程，不遗余力保证项目进度。当国家药品监督管理部门发布新法规时，及时学习并按照最新的指导原则进行相关实验，提高项目的成功率。
在带量采购的市场行情下，“首仿”在价格和市场等方面存在优势[2]，项目申报抢占位置阶段，其他企业的竞争是负面干系人，研发阶段时刻关注外部的申报动态，以最快的速度将研发成果投入市场。
5.3建立分级会议管理制度
仿制药项目在运行过程中难免会出现问题，需建立分级会议管理制度。当项目小组内不能解决，项目负责人应与部门主管协商。如出现的问题部门主管无法解决或各部门沟通不顺畅，学科负责人应将问题汇报至项目管理部，项目管理部根据问题的类型、紧急程度、重要程度，按会议的级别组织会议，邀请上一级别的领导进行决策，推进项目的进度。如，该项目立项时的目标是在集采之前获得产品批件，新一批的集采目录中已出现该品种，该项目的进度是否还按照预期推进，项目管理部应立即召集立项委员会开会讨论，做出项目决策，避免损失。
5.4提高专业技术水平及专利挑战能力
仿制药项目的核心竞争力是技术，尤其是专利链接制度以来，原研厂家保护了晶型专利、制备专利、工艺专利，需要通过自身的技术能力规避专利，学习先进的技术和理念，提高产品研发的速度，从而无需等待原研药专利的过期，则能确保产品的提前上市。当新法规出现时，能够第一时间理解、分析和解读药品注册法规，正确把控申报过程中的各项细节，有效地和药政官方进行咨询、沟通以及答疑，确定合理的顶层设计、规范的开发并完成发布等。若无法规避专利，知识产权的无效也能为项目的进度提供保障，使得产品抢先上市。例如，南京正大天晴研制的依维莫司片，攻克了技术难关，国内首个挑战专利成功并获批上市，享受12个月的市场独占期，让患者更早受益于更经济实惠的仿制药。
5.5制定里程碑计划并控制达成率
仿制药的开发周期长达18～24个月，包含小试开发、中试研究、质量控制、工艺验证、临床试验、资料撰写，整个研究周期长，试验量大，资料多。项目组根据立项委员会的既定目标及过往同类项目的研究耗时，反推影响项目的关键路径，设立小试、中试和申报的里程碑任务和计划[8]，进行分段管理，严格把控进度。“学生综合征”“墨菲定律”“帕金森定律”等因素，都是在项目运行中容易犯的错误，都可能导致项目的延期。当进度发生偏差时，及时进行分析，考虑该任务的延迟是否影响项目的关键节点，是否可以通过赶工或者快速跟进的方法进行相应的纠正措施，保障各节点的计划达成率，最终改善项目的进度失控。同时为了保障里程碑完成的质量，对项目的关键节点进行验收和质量放行，明确每个节点需要提交的可交付成果。若项目达成某个节点，各学科撰写并提交节点审核所需要的资料，PMO按照可交付成果的标准进行形式审查，仿制药专家对研究的质量和合规进行评估方形，对资料中的缺陷或遗漏的试验，项目组落实相关纠正和预防措施，PMO追踪整改情况，待验收合格后可进行后续工作，最终实现项目的最终目标。
6结语
仿制药进度管理受法规政策、项目干系人的管理、项目的技术难度、专利等多方面的影响，在实际过程中做好范围、进度、质量和成本的统筹协调，运用项目管理中的各项工具，以最快的速度促进仿制药的获批上市，造福更多的患者。
参考文献：
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[7]杨芳.从研发失败项目中看出干系人管理重要性[J].化学工程与装备，2015(6)：292-294.
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