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摘要：双膦酸盐（BP）作为钙化和骨吸收抑制剂的生物学效应在20世纪60年代后期首次被描述。之后的50年里，BP已成为治疗以骨吸收增加为特征的骨骼疾病的主要药物，包括佩吉特骨病、骨转移、多发性骨髓瘤、骨质疏松症和几种儿童遗传性疾病。本文简要介绍了双磷酸盐的结构，对其药理学及应用进行了相关阐述，为国内此领域的药物应用人员提供了参考。
关键词：双磷酸盐；药物；骨质疏松性椎体压缩性骨折（OVCFs）
1双膦酸盐的结构
双膦酸盐是20世纪前由德国化学家首次合成。之后50年里，BP已发展成为世界上最成功和最广泛使用的药物组之一，显著改善了佩吉特骨病、骨质疏松症、转移性骨病、多发性骨髓瘤和几种罕见疾病的治疗骨骼疾病。BP目前也在探索用于各种其他疾病领域，包括神经退行性疾病等非骨骼应用。结构式见图1。
2双膦酸盐的合成
2.1 2-烷基氨基甲基-1，1-双膦酸21~33的合成
用原甲酸三乙酯和亚磷酸二乙酯在135℃下处理2 h烷基或环烷基胺会以相对适度但可重现的方式生成相应的四乙酯衍生物34~46。然后，在100℃下用浓盐酸处理过夜，酯以非常好的收率转化为2-烷基氨基甲基-1，1-双膦酸21~33，如图2所示。
2.2 2-烷基氨基甲基-1，1-双膦酸的合成
2.2-环烷基氨基乙基-1，1-双膦酸酯47~49很容易从相应的环烷基胺和众所周知的迈克尔型受体50开始合成。然后，环烷基胺的共轭加成形成各自的四乙酯47~49，产率极佳，然后通过用浓盐酸处理进行水解，得到所需的分子47~49，如图3所示。
2.3环烷基2-氨基乙基-1，1-双膦酸盐的合成
根据我们之前的研究成果合成了长链含硫1，1-双膦酸盐，例如54~59。因此，迈克尔型受体50用十一烷基硫醇和十二烷基硫醇处理，分别产生相应的四乙酯60和61。在用三氯甲烷中的溴代三甲基硅烷处理后，随后用甲醇硝化，60和61转化为游离双膦酸54和57.含硫的1，1-二膦酸酯对用浓盐酸处理的水解非常敏感。在独立实验中，每种化合物通过用过氧化氢（一当量）处理氧化，分别产生相应的亚砜55和58，或用两当量的过氧化氢氧化，分别产生相应的砜56和59，如图4所示。
2.4 2-（烷硫基）乙基-1，1-双膦酸的合成的一般程序
在氩气氛下，将相应的2-[(烷硫基)乙基]1，1-二膦酸四乙酯（1 mmol）在无水二氯甲烷（10 mL）中的溶液用三甲基甲硅烷基溴处理。将反应混合物在室温搅拌48 h。然后，加入甲醇（1.0 mL）并蒸发溶剂。将残余物溶解在甲醇（8 mL）中并将混合物在室温下搅拌24 h。蒸发溶剂并将残余物重新溶解/蒸发在甲醇中4次，以完成剩余三甲基甲硅烷基溴的水解并消除产生的氢溴酸。残余物通过反相柱层析纯化，用水-甲醇混合物作为洗脱剂，冻干后得到纯化合物。
3双膦酸盐的应用
自首次描述BP的生物学效应以来的几十年里，已经使用多种临床前体外和体内模型对BP的效应进行了评估。关于癌症，BP对转移性骨病的影响主要与其降低破骨细胞介导的骨吸收的能力有关。然而，一些BP似乎也具有直接的抗肿瘤活性[1-2]。BP在神经退行性疾病等其他适应症中的潜在作用很有趣，但尚未得到充分探索。它们抑制钙晶体生长以及抑制甲羟戊酸途径中的FPP合酶的能力已被证实，但实际上，这需要更广泛的研究。BP治疗最重要的临床结果参数是降低骨质疏松症的骨折风险、转移性骨病的骨骼相关事件以及其他疾病的更多疾病特异性参数。可以评估的替代参数包括BMD、HRpQCT、压痕和生物化学，包括矿物质、激素和骨转换（BTM）的生化标志物。在人类和动物中，这些替代参数是BP的PD。BMD等测量值与骨折风险有很好的相关性，但在达到基线的显着变化之前，会在3~12个月内缓慢增加。相比之下，BTM的响应速度更快，范围更大，甚至在几天之内，取决于剂量、给药方式和BP的效力。BTM的变化与骨活检确定的实际骨重塑率相关，但也与骨质流失和骨折风险相关[3-7]。
双膦酸盐有助于预防和治疗OVCFs。双膦酸盐领域的研究仍在积极进行中，并且将BP药物的使用扩展到新的领域，包括使用BP药物偶联物的靶向和释放策略，以提供已知的活性物质来治疗骨骼相关疾病。正在研究新的双膦酸盐。Ox-14是一种新型高效专利BP。因为它可以增加骨量而不明显抑制骨吸收，这表明其作用方式不同于通过甲羟戊酸途径的经典作用方式。最近的研究表明，BP可以延长早衰模型的寿命，并且可以保护干细胞免受辐射损伤[8]。这些观察结果为我们提供了将双膦酸盐“重新用于”新适应症的机会。广泛的新潜在医学用途包括对T细胞、原生动物寄生虫、组织再生、辐射防护和延长寿命的影响。几十年来，双膦酸盐具有出色的安全性，并且可以为这些新型非骨骼应用开发新的甚至更有效的具有较低骨亲和力的化合物。
4结语
双膦酸盐（BP）已被公认为治疗以骨吸收增加为特征的骨骼疾病的主要药物，包括佩吉特病、骨转移、骨髓瘤、骨质疏松症和几种儿童遗传性疾病。临床上成功的BP包括依替膦酸盐、阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、帕米膦酸盐、伊班膦酸盐和唑来膦酸盐，这可以说是目前临床使用的最佳药物。尽管我们对BP的临床和转化药理学有广泛的了解，但我们仍然需要临床前和转化研究支持的临床研究，以充分研究新旧观点。在未来几十年中，BP可能会继续用作治疗骨吸收障碍的主要药物。然而，仍然需要研究以扩展和优化它们的使用。
参考文献
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