基于真空测试技术的药用玻璃瓶微孔孔径测量技术研究论文

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　　摘要：药用玻璃瓶的密封完整性直接影响到药品的安全性和有效性，药用玻璃瓶微孔孔径是评价密封完整性的重要指标。提出一种基于真空测试技术的药用玻璃瓶微孔孔径测量新方法，应用经典真空技术理论公式推导稀薄气体在漏孔中流动时气体流量与漏孔孔径、气压以及温度的函数关系，并基于以上函数关系研制一种基于真空测试技术的药用玻璃瓶微孔孔径测量装置。通过测量气体流量、上游压力、下游压力与环境温度，可实现对药用玻璃瓶的漏孔孔径的间接测量。结果表明：在实验室温湿度正常控制范围内，所提方法可实现药用玻璃瓶微孔孔径测量，测试结果与参考标准值的示值误差小于0.1μm，满足药用玻璃瓶密封完整性评价的要求。

　　关键词：真空测试技术；药用玻璃瓶；微孔孔径

　　Abstract:The sealing integrity of medical glass bottles directly affects the safety and effectiveness of drugs,the micropore diameter of pharmaceutical glass bottle is an important index to evaluate the sealing integrity.A new method for measuring the micropore diameter of pharmaceutical glass bottles based on vacuum testing technology is proposed,the classical vacuum technology theoretical formula is used to deduce the functional relationship between the gas flow rate and the hole diameter,air pressure and temperature of the leak when the thin gas flows in the leak,and based on the above functional relationship,a device for measuring the micropore diameter of medicinal glass bottles based on vacuum testing technology is developed.By measuring the device,the gas flow,upstream pressure,downstream pressure and ambient temperature,the indirect measurement of the leakage aperture of the medical glass bottle can be realized.The results show that within the range of temperature and humidity in the laboratory,by using the method,the micropore diameter of medical glass bottles can be measured,and the indication error between the test result and the reference standard value is less than 0.1μm,which meets the requirements of sealing integrity evaluation of medical glass bottles.

　　Key words:vacuum testing technology;medicinal glass bottle;diameter of microhole

　　0引言

　　药用玻璃瓶的密封完整性是指药用玻璃瓶防止内容物损失、微生物侵入以及气体(氧气、空气、水蒸气等)或其他物质进入，保证药品持续符合安全与质量要求的能力[1]。药用玻璃瓶的密封完整性直接影响药品的安全性和有效性，药用玻璃瓶微孔孔径是评价密封完整性的重要指标，因此药用玻璃瓶微孔孔径测试具有十分重要的意义。

　　目前，国内外对药用玻璃瓶的密封性检测常用光学检测法、色水法和真空衰减法[2]。其中，光学检测法使用高倍显微镜检查药用玻璃瓶是否有裂纹裂缝或者漏孔，并测量裂纹裂缝、漏孔的尺寸。由于裂纹裂缝或者漏孔的形状不规则，泄漏面积的计算难度较大。此外，裂纹裂缝以及漏孔的尺寸为微米级，测量难度较大，对测量设备精度要求较高。色水法虽操作简单、测试成本低、检测周期短[3]，但属于概率性方法[4]，测试精度较低。近年来，随着科技的不断进步，真空测试技术在各行各业的应用日益广泛[5]，在药用玻璃瓶密封完整性检测领域，部分药品生产企业已开始采用真空衰减法[6]，但该方法适合于具有顶空气体的密封性包装[7]，只能测量泄漏率，无法定量测量微孔孔径，有一定的应用局限性。

　　目前，研究人员基于稀薄气体在漏孔中流动时气体流量与微孔孔径、气压以及温度存在函数关系的原理，提出了采用真空测试技术进行药用玻璃瓶密封性检测的设想，通过测量气体流量、气压、温度等变量间接定量测量微孔孔径。基于以上构思，推导基于经典真空技术理论公式的函数关系式，设计试验装置并验证该方法的可行性有很大的必要性。

　　1真空测试技术原理

　　基于真空测试技术的微孔检测方法是将被检件与检漏器连接，并将被检件抽真空[8]，在微孔两端形成压力差，当流经微孔的气体内部存在压力差时，气体会由压力高处向压力低处流动。真空技术研究表明当稀薄气体在管道中流动时，在管道中气体流动状态为湍流、黏滞流和分子流。由于湍流仅发生在真空系统工作之初的很短时间内，不加考虑，所以分别推导气体流动状态为黏滞流和分子流时的流量计算公式[9]。

　　(1)微孔流量(黏滞流)计算公式推导[10]

　　根据流体传播理论，当流体中压力发生变化即压力扰动时，流体会产生压力波，微小压力扰动在液体中的传播速度就是声音在流体中的传播速度。当微孔直径d相对较大，上游压力pu相对较高，存在pu⋅d,<Pa⋅m的关系，且上游压力pu大于2倍下游压力pd时，流经微孔的流速可达到音速a。

　　因连续性的气体在管道中作定常流流动时，流过不同截面的质量流量相等(质量守恒)，即

        因是微小扰动，所以被扰动的流体压力和温度变化极小，因而扰动传播的过程接近可逆过程。此外，扰动的传播很迅速，并且开口系统两边的温度差趋于0，因过程是绝热的，过程既绝热又可逆，所以是等熵的。则

　　式中：q0为标准体积流量；qu为实际流量；T0为标准状况温度；T为实际温度；p0为标准大气压；pu为实际压力；Z0为标准气体膨胀系数；Zu为实际气体膨胀系数。

　　(2)微孔流量(分子流)计算公式推导[11]

　　当微孔直径d和上游压力pu相对很小时，存在pu⋅d&lt;0.03Pa⋅m的关系，气体分子以平均热运动速率

        即当上游压力pu与下游压力pd形成压差为pu-pd时，气体的流量为：

　　下游压力、气体温度，并将相应测值代入以式(8)或式(13)，可计算得到漏孔孔径。

　　2测量装置

　　依据以上真空测试技术推导公式设计测量装置，测量装置由测试腔体、低压损流量计、上游压力变送器、下游压力变送器、温度变送器、无油真空泵、彩色无纸记录仪组成，如图1所示。

　　测试腔体用于放置被测药用玻璃瓶，并通过PU气管连接低压损流量计、温度变送器、上游压力变送器、下游压力变送器、无油真空泵，药用玻璃瓶瓶口连接处用瓶塞密封，测试腔体中药用玻璃瓶内外部仅通过药用玻璃瓶瓶身的微孔连通。其中，由于测量装置上游压力连接端连通大气压，上游压力变送器测量范围选定90~110 kPa，测量精度0.1 kPa；下游压力连接端连通无油真空泵，经无油真空泵抽取测试腔体气体，降低测试腔体气压，模拟近似真空环境，因此下游压力变送器测量范围选定1~20 kPa，测量精度0.1 kPa；低压损流量计测量流经微孔的气体流量，为准确测量气体流量，选用标况下测量范围分别为0~0.5、0~5 mL/min的低压损流量计，测量精度0.000 1 mL/min，实际测试中根据流经微孔的气体流量大小选择测试范围合适的低压损流量计；温度变送器测量气体温度，由于气体温度约等于环境温度，温度变送器选定测量范围0~50℃，测量精度0.1℃。

　　测试过程中，无油真空泵抽取测试腔体中的气体，降低测试腔体内部压力，使药用玻璃瓶内外部形成压差，从而使气体在PU气管中流动，达到测试条件，并通过彩色无纸记录仪采集低压损流量计、上游压力变送器、下游压力变送器、温度变送器的数据，实现对微孔孔径的间接测量，药用玻璃瓶微孔漏率校准装置实物如图2所示。

　　3测试验证

　　为验证基于真空测试技术推导理论公式的准确性，同时验证测量装置的测量精度，试验采用测量微孔标称值分别为3、5、10、15μm的药用玻璃微孔标准瓶进行验证。同时，为研究环境温湿度对测试结果的影响，在验证过程中，将测试腔体及气体回路放置于恒温恒湿箱中，通过调节恒温恒湿箱箱体温湿度，改变测量装置测试腔体中的气体温湿度。

　　试验过程中，温度变送器测量腔体内气体温度；上游压力变送器测量微孔前端压力；下游压力变送器测量微孔后端压力；低压损流量计测量流经微孔的气体流量，各传感器测量值由彩色无纸记录仪进行显示，试验数据如表1~4所示。由表可知，当上游压力恒定，下游压力通过无油真空泵恒压至10 kPa以下时，流经孔径标称值为3μm微孔的气体流量大约为0.055 mL/min；流经孔径标称值为5、10、15μm微孔的气体流量大约分别为0.19、1.54、3.48 mL/min。由此可见，流经微孔的气体流量与被测微孔孔径成正比。

　　同时，分析环境参数温度值对测量结果的影响，可知当上游压力与下游压力保持恒定、湿度不变时，在18~27℃实验室环境温度下，测试相同的测试对象，孔径标称值为3、5、10、15μm的微孔测试值示值误差分别小于0.05、0.04、0.03、0.04μm。由此可见，实验室环境温度对测试结果的影响较小。

　　分析环境因素湿度值对测量结果的影响，可知当上游压力与下游压力保持恒定、温度不变时，湿度分别设定为65%与80%。测试相同的测试对象并比较结果，孔径标称值为3、5、10、15μm的微孔在2种不同湿度环境下，测试结果偏差分别小于0.02、0.02、0.03、0.03μm。由此可见，实验室环境湿度对测试结果的影响同样较小。综上，经试验数据分析，流经微孔的气体流量与被测微孔孔径成正比。在实验室温湿度正常控制范围内，测试结果与参考标准值的示值误差小于0.1μm，满足药用玻璃瓶密封完整性评价的要求。

　　4结束语

　　目前，真空基础理论研究成果丰硕，应用经典真空技术理论公式推导稀薄气体在管道流动中流量、压差、温度与孔径的函数关系式科学可靠。基于以上函数关系式研发测量装置并进行验证，当漏孔的孔径变化时，流经漏孔的气体流量即漏率会随之发生变化。通过测量气体流量、上游压力、下游压力与环境温度，可实现对药用玻璃瓶的漏孔孔径的间接测量。同时，对于环境影响因素进行考量，当上游压力连接大气压保持一定时，若温度、湿度发生变化，相应的下游压力以及漏率会发生较小的变化，通过函数关系计算的漏孔孔径测量结果基本一致。综上，本文介绍的基于真空测试技术的药用玻璃瓶微孔孔径测量技术的可行性得到了验证。

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