非负荷剂量替格瑞洛在择期PCI术前的使用论文

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0引言

         急性冠脉综合征（Acute Coronary Syndrom, ACS）主要是形 成冠状动脉粥样硬化后体内出现大小不一的斑块，一旦出现破 裂、溃疡，会在体内形成血栓的并发症，出现血管收缩等不良症 状导致急性心肌供氧减少，发病突然，病死率高，容易导致大面 积心肌坏死甚至猝死。急性冠脉综合征含义较广，主要是难治 性心绞痛以及各种类型的心肌梗死等。

        经皮冠状动脉介入治疗（PCI）可改善ACS患者的预后，显 著降低患者病死率。但球囊扩张和支架植入等操作过程可能导 致血管内皮损伤加重，激活炎症因子加重血液高凝状态，从而导 致血栓形成、支架内再狭窄等。抗血小板药物能够促进血栓溶 解，减少动脉血栓形成，从而减少心脑血管不良事件（MACCE） 的发生。国内外指南均建议，对于无禁忌症的急性冠脉综合征 患者，介入治疗前需口服负荷剂量的双联抗血小板药物（阿司匹 林+P2 Y₁₂受体拮抗剂如替格瑞洛或氯毗格雷）进行预处理^［1'^6］_o 对于缺血风险低中危的非ST段抬高型急性冠脉综合征患者，指 南推荐择期PCI治疗（＜72小时）；对于未接受早期再灌注治疗 的STEMI患者（症状发病〉24小时），指南也建议给予负荷剂量 的抗血小板药物。然而抗血小板药物在增加心血管获益的同时， 也增加了出血的风险。分析ACS患者出血的原因可能与使用负 荷剂量抗血小板药物有关。对于P2 Y12受体拮抗剂，在PCI围 术期也会应用一些抗血小板凝集的药物，预防治疗后出现血栓 等并发症，如阿司匹林、肝素类制剂，这些药物协同作用可能导 致出血风险增加。

         替格瑞洛相较于传统的氯毗格雷，是一种可直接起效、无需 经过肝脏代谢激活的P2 Y12受体拮抗剂，常规服用替格瑞洛30 分钟时的血小板聚集抑制率（IPA ）即达41%,2小时平均IPA 为89%［气LiH等人的研究显示，在中国健康人群中，替格瑞洛 血药浓度平均达峰时间为2h，半衰期为10.9〜14.9h；而服用替 格瑞洛90mg的非负荷剂量与180mg的负荷剂量，即使经过一 整天的时间，体内的药物浓度含量以及其代谢产物的浓度差异 不大⑻。因此，ACS患者择期（24-72小时）PC I术前使用负荷 剂量替格瑞洛的必要性值得探讨，本研究拟探讨非负荷剂量的 替格瑞洛在ACS患者择期PCI术前使用的安全性问题以及治 疗效果的评判。


1资料与方法

1.1研究对象

          本次研究方法采用前瞻性的研究手段，研究对象为2015年 7月至2016年12月期间曾经在北京大学深圳医院心血管内科 进行治疗的ACS患者，入选患者在发病后的1-3天内务必行 PCI术进行治疗。排除标准：（1）经过临床诊断患者病情及其严 重，必须在24h内进行手术治疗的患者;（2）患者在入院检查前 就已经自行服用过替格瑞洛进行日常治疗;（3）既往患有脑出血; （4）消化功能不足，有溃疡或出血的症状，或者对抗血小板药物 类药物有过敏体质的患者。去掉失访和中途退出的患者（21例， 7.0%）后，本研究共纳入287例ACS患者，其中不稳定型心绞痛 117例，急性非ST段抬高型心肌梗死116例，ST段抬高型心肌 梗死54例。

1.2研究方法

        入选患者随机分配到替格瑞洛试验组（148例）或对照组 （139例）。试验组首次给予替格瑞洛90mg，随后90mg每日两 次维持，与之不同的是对照组替格瑞洛首次给药180mg负荷剂 量，其余同试验组。治疗手段根据临床诊断标准，评估患者疾病 严重程度，有针对性进行支持疗法，即口服阿司匹林首剂负荷剂 量100〜300mg（未服用过阿司匹林的患者）并以100mg/d的剂量 长期维持；术中给予普通肝素80-100U/Kg体重静脉推注，其他 抗栓药物主要有主治医师进行决定。入选的研究对象在住院期 间进行基础疾病的检查，使患者病情使用相应的药物进行治疗， 嘱患者出院后加强休息、戒烟酒、避免大喜大悲，情绪波动过大。 有需要的患者给予抗血小板凝集类药物进行治疗。根据病情观 察24-72小时内行择期PCI术。两组患者术后继续服用替格瑞 洛90mg每日两次,持续使用至少12个月，其他的冠心病二级预 防药物由心内科专科医师根据病人病情调整使用。

1.3观察指标

研究对象在PCI手术前后4小时均进行静脉抽血检查，用免 疫抑制法测定肌酸激酶同工酶（CK-MB）质量浓度，用化学发光法测定肌钙蛋白(c-Tnl.c-TnT)浓度，观察记录治疗前后心肌损 伤标志物的变化;通过电话和门诊随访,观察研究对象至有效性 终点并将信息进行记录，研究重点是指死亡病例、心肌梗死等， 以及研究疾病有关的安全性终点，如出血事件的发生⑼。

1.4统计学分析

        采用SPSS 15.0统计软件对患者的临床资料进行统计分析。 正态分布的计量资料以均数土标准差(了 土s)表示，非正态分布 的计量资料以中位数表示，计数资料以频数(百分比)表示，两组 间比较分别采用t检验、校正t检验(f检验)和卡方(”)检验; 以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1基础特征

        共287例ACS患者入选本研究,成功进行择期PCI术(置入 药物洗脱支架)，长期服用替格瑞洛及其他冠心病药物并随访至 终点，入选患者自发生胸痛症状到行PCI术的中位时间是40.5 (24.5-71.5 )小时。其中替格瑞洛试验组(非负荷剂量组)148例， 对照组(负荷剂量组)139例。两组研究对象之间在混杂因素方 面以及临床基线资料数据平衡，差异无统计学意义(表1)。在其 他抗栓药物使用上，所有患者均长期服用阿司匹林，两组患者在替罗非班、磺达肝癸钠、依诺肝素钠或比伐卢定等使用上，差异 没有统计学意义(48.6% v.s. 59.0%,阵0.08 )。



2.2主要有效性终点

         非负荷剂量星'3个月随访期内死亡9例，发生率为6.1%, 死亡原因为4例为出院后随访期间发生心肌梗死相关的死亡，1 例死于重症肺部感染，2例死于车祸意外，2例死于恶性肿瘤；负 荷剂量组12个月随访期内死亡11例，发生率为7.2%,其中6例 随访期间心肌梗死相关的死亡，1例脑出血后死亡(该患者脑出 血发生在出院1月内),2例死于重症感染，1例死于恶性肿瘤， 1例患者死因不详；在住院和随访期间两组患者的死亡发生事 件没有差异，无统计学意义。两组患者住院期间分别发生4例、 2例复发的心肌梗死，但差异没有统计学意义(3.4% v.s. 1.4%, P=0.29 ),随访期间心肌梗死发生率的差异也没有统计学意义 (12.2% v.s. 7.9%,阵0.23 )。虽然非负荷剂量组心肌梗死发生率 较负荷剂量组高，但是两组相比差异没有统计学意义。两组患 者卒中发生率的差异没有统计学意义。两组患者主要不良心脏 事件发生情况列入表2。




        替格瑞洛非负荷剂量组含心肌梗死患者共计74例，负荷剂 量组含急性心肌梗死患者71例。两组患者均于术前及术后4小时测定心肌标志物(c-Tnl、c-TnT、NT-proBNP), PCI术前两组 患者c-TnI、c-TnT及NT-proBNP等心肌标志物相比，P>0.05, 差异无明显统计学意义；术后4小时两组患者心肌标志物相比， 差异也没有统计学意义(表3)。
两组患者在住院期间均未发生PLATO试验定义的主要出血 事件。





2.3主要安全性终点

       替格瑞洛负荷剂量组在随访期间有1例患者出现新发严 重的颅内出血事件，该事件发生在其出院1周以内，进行了外科 干预等处理；负荷剂量组随访期间发生3例严重消化道出血并需 要进行输血等治疗，而负荷剂量组随访期间无主要和次要出血事 件发生。非负荷剂量组在住院期间和12个月随访期间各发生3 例及7例小出血事件，负荷剂量组在住院治疗过程中有6例患者 出现小出血事件，出院后的12个月随访有10例患者有小出血情 况发生，出血点主要是皮肤黏膜的瘀点瘀斑，有些患者出现在牙 龈、口鼻等，出血量均不多，对于患者的血色素水平无影响，一般 不需要额外进行临床处理。总体分析，两组在主要以及12个月 的随访复合出血事件发生没有差异，无统计学意义(表4)。



3讨论

         ACS患者治疗过程中的缺血和出血并发症均可致命,其死亡 率是二者复合的结果。强化抗血小板聚集治疗虽然显著降低了 缺血事件，出血事件的发生同时也会导致ACS患者治疗后的愈 合疗效。在应用抗血小板药物降低ACS患者心脑血管不良事件 的同时，如何能有效降低ACS患者出血的发生也是临床上需要 重视的问题。
PLAT。研究证实，替格瑞洛与氯毗格雷相比，治疗12个月 后能够显著降低患者21%的心血管死亡率，且主要出血无显著 差异，然而亚组分析显示致死性的颅内出血的发生率是0.1% v.s. 0.01%，存在显著差异^[9'^11]_o找到并解决颅内出血的主要诱因， 是替格瑞洛在治疗ACS患者的关键环节。本研究入选患者大部 分为缺血中低危风险的人群，选择行延迟PCI治疗(24-72小时 内)。对于这部分患者，术前使用替格瑞洛负荷剂量的必要性值 得探讨。

         本研究结果显示，对于行择期PCI治疗的ACS患者，术前使 用非负荷剂量的替格瑞洛组，与使用负荷剂量组进行对比，不论 是在术前化验还是在术后进行检查肌钙蛋白等一系列的生物学 标志并没有大的异议，是没有统计学意义的。而对患者住院期 间MAVVE事件发生与12个月随访时观察的死亡终点的发生也 是没有统计学意义的。由此可以得出结论，在非高危ACS患者 中，使用负荷剂量对治疗结局并没有影响。研究结果显示，安全 性终点事件发生中，使用负荷剂量与非负荷剂量出血事件发生 基本一致，无统计学意义；由数据结果进行分析，非负荷剂量组 随访期间发生7例总体出血事件，而在负荷剂量组共有14例出 现类似事件，P=0.08,由于本次研究对象有限，一但增加研究对 象，其出现事件发生可能会有更大差异；在治疗过程中，使用非 负荷剂量组在出院后的随访期间没有发生严重的出血事件，但 是在使用负荷剂量组中有1例患者出现致死性的严重脑出血情 况，足以表明负荷剂量组相对危险性更高一些。

         分析以上原因，主要有两方面。一方面，替格瑞洛是一种新 型的P2 Y12受体拮抗剂，其本身即为活性药物，不受肝酶细胞色 素P450- 2C19基因型的影响，与抗血小板药物于氯毗格雷相比 较,其疗效更加强，治疗效果佳。所以国外的用药指南中最为推 荐使用的抗血小板药物为替格瑞洛。替格瑞洛的药物半衰期为 10.9〜14.9小时，经过24小时代谢后，非负荷剂量组和负荷剂量 组患者体内的替格瑞洛及其活性代谢产AR-C124910XX的血药 浓度已经大致相等同;有研究表明，在同样治疗ACS患者中，使用 替格瑞洛抑制血小板凝聚作用比使用氯毗格雷的效果更好^[12'^13]_O 提示无论替格瑞洛是否采用负荷剂量，在择期PCI围术期，其作 用效果已大致相等。另一方面，对于非ST段抬高型ACS患者， 需结合病史、症状、生命体征和心电图及实验室检查进行缺血危 险分层，评分中低危的缺血患者，指南建议行择期PCI术(<72 小时)此外，有一部分STEMI患者可由于各种原因导致未接受 早期再灌注治疗(症状发病〉24小时)对这些人群行择期PCI 术，由于其缺血风险不高，用药治疗均使用抗血小板类药物，所 以即便没有使用负荷剂量，对于抗血栓的效果也是能达到的；值 得注意到的是，与使用负荷剂量组进行对比，非负荷剂量替格瑞 洛组在降低出血事件的发生方面更有突出的疗效，可以为患者 更快的恢复提供保障。

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