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摘要：目的重症肌无力（Myasthenia gravis MG）是累及神经肌肉接头的自身免疫疾病，相关抗体目前发现有多种，以乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor AChR）抗体阳性居多。MG的治疗，作用靶点也各有不同，其中利妥昔单抗（rituximab RTX）逐渐应用在难治性MG患者中。但RTX治疗MG的剂量目前尚无确切的定论，部分研究者参考治疗非霍奇金淋巴瘤患者剂量，尚有部分研究者在此基础上予以减量，仍可取得较好的临床效果。故而该研究的目的主要是应用更少剂量的RTX治疗AChR抗体阳性的难治性MG患者。方法收集徐州市中心医院2014年到2017年共9例难治性AChR抗体阳性MG患者，分别予以单次RTX100mg，其中6例患者连用4周，余3位患者应用单次100mg，分别检测患者的MGFA评分，及患者血AChR抗体水平变化情况。结果4例患者应用RTX后临床症状完全缓解，4例患者在较少剂量口服药物的前提下临床症状完全缓解。尚有一例患者临床症状未得到改善。6例患者AChR体水平在随访期间有所下降，3例患者在随访期间AChR抗体水平有升高。但前后无明显统计学差异。结论小剂量RTX治疗难治性MG是安全有效的，但患者病情的变化和AChR抗体水平之间的关系是不确定的，乙酰胆碱抗体水平不能决定病情的严重程度。
关键词：重症肌无力；利妥昔单抗；AChR抗体
本文引用格式：孙慧勤,宋璞,赵莉,等.小剂量利妥昔单抗对重症肌无力乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）滴度的影响分析[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(100):141-142.
0引言
重症肌无力（Myasthenia gravis MG）是累及神经肌肉接头的自身免疫疾病，主要是抗体介导的，细胞免疫依赖，补体参与的发病过程。抗体主要由浆细胞产生，浆细胞产生过程主要分为：造血干细胞，祖B细胞、前B细胞阶段，不成熟B细胞、成熟B细胞，在抗原介入后，B细胞活化成活化B细胞及记忆B细胞，进一步分化为浆细胞产生抗体。目前相关抗体发现有多种，主要包括乙酰胆碱受体（AChR）抗体、肌肉特异性酪氨激酶（MuSK）抗体、低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）抗体[1]、兰尼碱受体（RYR）抗体[2]等，但在MG患者中仍以AChR抗体为主。而对于MG的治疗，目前主要分为改善乙酰胆碱在神经肌肉接头传递的多靶点治疗、抑制T、B淋巴细胞增殖周期的治疗、通过信号转导通路抑制T细胞的治疗、清除B细胞的靶向治疗（如RTX）、针对细胞因子的靶向治疗、针对补体的靶向治疗、清除循环抗体的治疗。其中RTX在逐渐应用在难治性MG患者中。
1基础资料
RTX是一种由鼠抗人B细胞CD20高变区和人IgG和K恒定区组成的人鼠嵌合抗体，可选择性结合B细胞表面CD20抗原，引发B细胞溶解，一定程度上阻止了B细胞向浆细胞的分化，其作用机制主要通过以下途径：①补体介导的细胞毒性作用；②直接诱导B细胞的凋亡；③抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用。基于RTX的作用机制与MG的发病机制，越来越多的研究者将RTX应用于MG患者。多数研究发现RTX治疗MG患者，多数病人的病情得到明显的控制，复发率明显下降。但因RTX起初主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤，故而在MG治疗剂量问题上多数研究主要参考治疗非霍奇金淋巴瘤的剂量为每周375 mg/m2体表面积，连用四周。但MG的发病机制与非霍奇金淋巴瘤毕竟不同，是否可尝试其他剂量，一方面可以减轻患者的家庭经济负担，另一方面也可以一定程度上减少药物带来的风险。有报道称部分患者出现蛋白尿、流感样症状，进行性多灶性脑白质病变；心肌梗塞等现象。
基于RTX治疗MG剂量的不确定性，不断有人尝试逐渐减少其剂量，可以减轻患者的经济负担，也能减少RTX的毒副作用。Bird曾在两例MusK阳性的MG患者中尝试首次1g的剂量，一月之后再次给予1g，也可达到较好的临床效果；Even给予患者单次500mg的剂量，同样达到了稳定的临床效果；甚至在肾移植患者中有报道剂量50 mg/m2与剂量375 mg/m2可以达到同样抑制B细胞的效果。
故而该研究的目的主要是在前人的基础上应用更少剂量的RTX治疗AChR抗体阳性的难治性MG患者。
2方法
2.1病人选择。选择2014年到2017年在我院就诊的MG患者。MG的诊断主要依据患者的临床症状和体征，相关辅助检查：肌电图，胸部CT检查，MG相关抗体检测。排除其他疾病。最终确诊由高级职称医师决定。选择9例AChR抗体阳性患者。入组患者在应用RTX之前均应用至少2种或2种以上治疗药物。但在此基础上仍有复发或者病情加重的情况。（表1）
RTX方案：RTX应用前给予患者地塞米松等抗过敏药物。之后予以单次100 mg剂量，连用4周。
2.2检测指标。美国MG协会基于定量测试的临床分型（MGFA）；血AChR抗体水平检测（ELISA）。上述指标检测时间分别为：初次就诊RTX应用前；应用RTX半年后。
2.3统计学方法。对于RTX应用前后AChR抗体浓度有无差异采用配对样本t检验分析方法。上述研究已经通过徐州市中心医院伦理委员会，病人均签署知情同意书。
2.4结果。9例病人中，其中6例患者连用4周，余3位患者应用单次100 mg；在所有应用RTX的患者均未发现有类似于流感，心律不齐等不适症状。8例患者均预后良好，其中4例患者目前已经停用口服药物，临床症状完全缓解，4例患者激素剂量也较RTX使用前有所减少。1例患者因经济条件单次使用100mg剂量一次，症状缓解不明显（表2）。
2.5AChR抗体水平。RTX治疗前AChR抗体水平：（11.59±5.33）nmol/L，治疗半年后AChR抗体水平（11.20±5.76）nmol/L，t=0.921，P（Sig.（2-tailed））=0.384>0.05，差异无统计学意义，故而治疗前后RTX并不影响AChR抗体水平（表2）。
3 讨论
MG目前常见的是AChR抗体。而针对MG的治疗，根据其发病机制，目前有多种药物分别作用于发病机制中的不同靶点，RTX目前知道的主要作用机制：主要通过抗体依赖性细胞介导的细胞不良反应、补体激活途径、直接诱导细胞凋亡三种途径抑制免疫反应，但对于RTX的应用剂量一直在探索，为了减少经济负担，更重要的是为了在保证MG治疗效果的同时减少不必要的风险，越来越多的研究者再尝试更低剂量的RTX并取得了较好的临床效果。我们的研究在前人研究的基础上使用更低剂量的RTX治疗难治性的MG患者，连用4周的方法，每周单次剂量100 mg。通过我们的研究证明，更低剂量的RTX100mg×4次同样对难治性MG患者有效，且大大减轻了RTX带来的毒副作用，甚至单用一次的患者随访半年临床症状便可得到缓解。
目前的研究结果提示AChR抗体阳性的MG的病情严重程度和AChR抗体浓度无绝对的相关性。在我们的研究中共9位患者，其中8位患者经治疗后在随访的半年内病情得到明显的控制，和RTX应用后对体液免疫的干预有很大关系，但尚有一例患者效果不佳。同时研究发现，患者良好的预后和AChR抗体水平并不成正比，究其原因，RTX的作用机制如同自身免疫反应一样是一个复杂的过程，多种成分参与，多种途径的作用机制。已有研究者发现RTX同样可以干预T细胞的作用机制。从这一点上可以理解，RTX不单独作用于抗体的产生途径。但我们仍需更大的样本量，更多的检测指标去更深入的了解RTX的作用机制及MG的发病机制。
参考文献
[1]Park KH,Waters P,Woodhall M,et al.Myasthenia gravis seronegative for acetylcholine receptor antibodies in South Korea:Autoantibody profiles and clinical features[J].PLoS One,2018,13(3):e0193723.
[2]Hong Y,Li HF,Skeie GO,et al.Autoantibody profile a n d cl i n i c al c ha rac t e r i s t i c s i n a c o h o r t o f Chin e s e adul t my as t h enia grav is p atien t s[J].J Neuroimmunol,2016,298:51-7.
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