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摘要：本文在总结国内外关于青少年的成人起病型糖尿病(MODY)的理论成果上，对MODY的发病机制与防治方法进行研究，希望为患者防治MODY提供借鉴与参考。MODY1型糖尿病的发病机制是由HNF-4α基因突变形成的，MODY2型糖尿病的发病机制是由葡萄糖激酶（glucokinase，GCK），GCK突变导致胰腺细胞GCK活性降低而引发的，MODY3型糖尿病的发病机制是由肝细胞核因子1α基因突变所致，MODY4型糖尿病的发病机制是由胰岛素启动因子IPF-1基因突变所致。MODY患者选择高纤维清淡的食物保证患者营业均衡，通过跑步等运动消耗糖量，合理使用胰岛素、二甲双胍药物进行治疗。
关键词：青少年的成人起病型糖尿病(MODY)；发病机制；防治
本文引用格式：龙茸,杨莹.青少年的成人起病型糖尿病的发病机制及防治研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(99):43-44.
0引言
糖尿病（DM）已成为全球范围流行的慢性代谢性疾病，严重影响了人们的期望寿命和生活质量，由此产生的疾病负担较高。青少年的成人起病型糖尿病（Maturityonset diabetes ofthe young，MODY）是一种较为特殊的糖尿病，已被证实为单基因遗传突变引起的糖尿病，其突变基因具有遗传异质性，属于一种非胰岛素依赖的早发型糖尿病，呈常染色体显性遗传，是单基因糖尿病中常见的一型。目前有14种已经确定的MODY亚型及其相关基因。MODY曾是一种少见疾病，但近年来随着生活方式、膳食结构以及外在环境等的变化，MODY的发病率和患病率逐年升高[1]，MODY约占糖尿病的1%~3%，儿童发生率为0.0005%~0.0021%，成人发生率为0.01%[2]，常被误诊为I型或II型糖尿病，对儿童青少年的生长发育产生了较严重的影响[3]。青少年如果有糖尿病家族史，其发病机会明显增加，而且随年龄的增长发病率也在增高。MODY与遗传因素有关，但遗传基因的特点及其遗传方式尚未明确。在糖尿病发病过程中，遗传因素只是一方面，另一个因素，即环境因素也起到非常重要的作用，如肥胖、长期不合理饮食、感染等。两者之间相互作用、相互影响最终才会导致青少年患有糖尿病。青少年成人起病型糖尿病的发病机制、临床特征、诊断及防治方法有利于指导患者进行科学治疗、合理判断患者预后情况，对遗传咨询有着重要意义。
1MODY的临床特征
MODY是一组临床异质性疾病，它的临床特征表现包括：在青少年期间一般无明显症状，仅在应激情况下出现明显症状；儿童、青少年或青年的非酮症性血糖升高（其中GCK-MODY患者在出生后即出现空腹血糖水平轻度升高（5.5-8.5mmol/L）并稳定的持续到其终生）青少年的血糖时而升高，时而正常；一般无酮症酸中毒，至少在发病后2-5年内无需胰岛素治疗；一般非肥胖者患病居多；糖尿病的病情进展缓慢，从口服糖耐量异常到空腹时血糖升高，再到临床糖尿病的自然病程缓慢；伴随有大血管和微血管等并发症。
2MODY的发病机制
目前已报道的4种最常见的MODY糖尿病亚型分别为MODY4型、MODY3型、MODY2型和MODY1型。以下是对不同MODY糖尿病亚型的发病机制阐述。
2.1MODY的发病机制
2.1.1MODY1型糖尿病的发病机制
来自欧洲人群的发病数据显示，MODY1型占MODY的不足10%。在亚洲发病人群中，HNF4α主要表达于肝脏、胰腺和肾脏，调控细胞发育、胰岛素分泌及糖脂代谢[4]。MODY1和HNF-4x MODY1亚型由HNF-4α基因突变导致。HNF-4x基因属于甲状腺激素受体家族成员[5]，催化腺嘌呤及脱氧腺嘌呤核苷脱氧成次黄嘌呤核苷和脱氧核苷。当HNF-4α基因发生突变时，脱氧腺嘌呤核苷及其三磷酸衍生物dATP的浓度升高，核糖核苷酸还原酶的活性受到抑制，DNA复制被阻断。脱氧腺嘌呤核苷对胰岛β细胞有较强的毒性作用，由于嘌呤核糖核苷在未成熟的胰岛β细胞中大量代谢，dATP消耗增加，蛋白质合成减少，代谢所需要的能量得不到供应，致使胰岛β细胞死亡[6]。
2.1.2MODY2型糖尿病的发病机制
MODY2型糖尿病的患病率在白种人中较高，占早发糖尿病人群的10%~50%，在黄种人患病率相对较低。致病基因为葡萄糖激酶（glucokinase，GCK），GCK突变导致胰腺β细胞GCK活性降低，引起细胞葡萄糖磷酸化减少、葡萄糖敏感性降低、葡萄糖浓度与胰岛素分泌的剂量与效应关系右移。肝脏GCK受胰岛素水平的调节，血液胰岛素激活肝细胞GCK导致葡萄糖转变成为6-磷酸葡萄糖，合成肝糖原。肝脏GCK突变导致肝糖原合成减少、肝糖输出增加，提高了胰岛素分泌阈值，降低了胰岛素分泌，从而引起空腹血糖水平轻度升高[7]。如果GCK出现变化，会造成葡萄糖激酶的表达受到影响，降低肝糖原的合成，提高葡萄糖，以此就会导致高血糖。
2.1.3MODY3型糖尿病的发病机制
MODY3型是MODY亚型中最常见的类型，占MODY发病率的52%~65%，是由肝细胞核因子1α（hepatocyte nuclear factor 1α，HNF1α）基因突变所致。HNF1α主要表达于胰腺β细胞、肝脏和肠道，是成熟β细胞中INS和钠离子依赖性葡萄糖转运子2（GLUT2）的关键转录因子。由于胰岛β细胞功能衰退在MODY发病前即已存在，HNF-1α基因突变者与家族内非携带者相比，即使血糖在正常范围内，其胰岛素生成指数和第一时相胰岛素反应也均降低；而其胰岛素敏感性相对正常，多数患者体重指数较低，临床症状明显，且病情随年龄加重，血糖控制通常出现恶化，易并发糖尿病视网膜病变及糖尿病肾病。HNF1α突变可导致胰腺β细胞发育不良、成年早发糖尿病、进行性β细胞功能下降。
2.1.4MODY4型糖尿病的发病机制
MODY4和IPF-1MODY4亚型由胰岛素启动因子IPF-1基因突变所致。IPF-1基因是首个被报道的导致人类胰腺发育不全的基因，其主要在胰腺的早期发育中起调控作用，调控胰岛β细胞的发育、分化及凋亡，并调控胰岛素的表达以及GLU2、GCK和支链淀粉基因等胰岛β细胞特定基因的表达。同时，位于IPF-1基因上的HNF-4x启动因子结合域基因如发生突变也可能导致MODY1。肥胖和高胰岛素血症与MODY4的发病密切相关[8]。IPF-1杂合突变十分少见，与MODY或早发T2DM有关。该型MODY的发病与环境因素中的肥胖和高胰岛素血症等密切相关。
3MODY的诊断
目前普遍应用的MODY诊断标准为：（1）至少连续3代常染色体显性遗传；（2）家族中至少1例患者为25岁以前发病；（3）诊断后一般5年内无需胰岛素治疗；（4）存在β细胞功能障碍。
MODY作为常染色显性遗传的单基因疾病，其致病性的突变有很高的外显率，60%欧洲MODY糖尿病人群的HNF-1α突变携带者在25岁前发展为糖尿病，并且因胰岛功能进展性的破坏，外显率随年龄的增加而增加。此外，该病的初次诊断年龄还受MODY基因突变位置的影响，如HNF-1x基因的前6个外显因子突变所致的疾病诊断年龄比第8~10外显子突变早12年。虽有高外显率的特点，MODY病例中只有5%~20%能被正确诊断，有报道称在美国，MODY病例的误诊率达95%。英国一项研究亦表明，MODY患者从诊断糖尿病到最终确诊为MODY，需经历长达平均13年的时间。因为MODY患者通常具有年轻且非肥胖的特征，他们常常被误诊为I型糖尿病，另外一部分MODY患者也会有体质指数、空腹血糖和糖化血红蛋白的升高及不完全的外显率等与2型糖尿病的临床表现相似，因此从I型或II型糖尿病中识别出MODY是有挑战的。除此之外，基因诊断的费用昂贵，以及基因诊断时不能识别一个突变或多个突变，这也是导MODY误诊的原因。
4MODY的防治手段研究
4.1饮食治疗
饮食保持均衡，保证蛋白质的供应，避免饮食高糖高脂食物，多选择高纤维素食物，食物口味应以清淡为主。“金字塔”第1层是最重要的粮谷类食物，应占很大比重，每天摄取量为400-500g，粮食与n类之比为10：1。第2层是蔬菜和水果，占有相当的地位，每天摄入量为300-400g，蔬菜与水果之比8：1。第3层是奶和奶制品，每天摄取量为200-300g，第4层为动物性食品，主要提供蛋白质、脂肪、B族维生素和无机盐，每天摄入量为100-200g，“金字塔”塔尖为适量的油、盐、糖。对于MODY糖尿病患者，要强调定时定量，少量多餐，最好是一日三次主餐和三次加餐。应注意进正餐和加餐的时间要与胰岛素注射及作用时间相匹配。而且要禁食含糖饮料和高脂肪、高热量的食物，建立健康的饮食结构，以维持标准体重、调整已发生的代谢紊乱和减轻胰岛细胞的负担为原则，肥胖儿童的减低体重量因人而异。足量的氨基酸是胰岛素促进蛋白质合成的前提，其摄入量直接影响着肌少症的进展。由于糖尿病患者控制血糖需要进行饮食干预，因此与非糖尿病患者相比，糖尿病患者更容易发生营养不良，如合并糖尿病肾病，则需要对蛋白质的摄入量和种类进行限制。
4.2运动治疗
MODY患者病情稳定后可参加各种体育活动，通过运动可以消耗体内过多的血糖，增加肌肉对葡萄糖的摄取和利用，提高对胰岛素的敏感性，从而达到控制血糖的目的。运动治疗在MODY的治疗上占有重要的地位，有利于减轻体重，增加胰岛素的敏感性、改善血糖的控制和促进生长发育。运动方式和运动量的选择应该因人而异，根据青少年的性别、年龄、体形、体力、运动习惯和爱好制订适当的运动方案。鼓励青少年养成锻炼的好习惯，让病人每周3次，每次间隔2天做一些有氧运动与阻力运动，比如跑步、散步、太极、骑自行车、健美操锻炼等。青少年患者在进行运动时应注意循序渐进，强度适当，注意安全，持之以恒，避免过度疲乏。在各项运动项目开始之前，要进行全身拉伸等热身活动，活动时间在5-15分钟之间，开展热身活动的目的是使得身体生理机能如神经系统、运动系统、内脏器官等达到一定个体有氧运动量化处方使的状态，让肌肉、关节进行全身的放松舒展，防止意外情况的发生。在运动结束前应进行5-10分钟的恢复舒缓运动，用于缓解机体疲劳、肌肉紧张酸痛等症状，使机体心肺功能恢复到运动前的水平。运动后糖尿病患者因运动机体代谢加快造成出汗较多，应及时更换衣服、鞋袜，防止感冒。青少年型糖尿病患者饭后运动90分钟，降糖效果好。
4.3用药治疗
对于MODY的药物治疗，在成人中有多种药物可供选择，但对于青少年，世界上大部分地区仅批准二甲双胍和胰岛素可应用，尚不建议使用其他口服降糖药物。减少胰岛素抵抗，增加内源性胰岛素敏感性或提供外源性胰岛素，是药物治疗的关键。如果患者代谢不稳定但没有酸中毒，在应用胰岛素的同时，可以同时使用二甲双胍，待病情稳定后，每次可减少30%~50%的胰岛素用量，约经过2-6周后可过渡为单独使用二甲双胍。有研究显示，90%的青少年在T2DM初始时可以单独使用二甲双胍治疗，对于应用盐酸二甲双胍和胰岛素治疗后血糖仍控制不理想的青少年，应该重新审视诊断，并加强生活方式的改变。如单用盐酸二甲双胍3-4个月不能达到目标，则需考虑加用基础量的胰岛素。如果二者联用（胰岛素最高至1.2U/kg）仍不能达到目标，可逐渐加餐前胰岛素直至达到目标。
5结语
常见的MODY糖尿病亚型有MODY1型糖尿病、MODY2型糖尿病、MODY3型糖尿病与MODY4型糖尿病。本文讲述了MODY的发病机制、临床特征、MODY的诊断以及MODY的防治手段。希望能加深人们对MODY的了解，提前做好预防工作，通过饮食控制、运动治疗、合理用药等方式控制糖尿病患者的病情。
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