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摘要：目的研究黄芪保心合剂对阿霉素诱导大鼠慢性心衰的影响。方法采用阿霉素诱导大鼠造成慢性心衰模型，除正常组外将30只大鼠随机分为5组，模型组、卡托普利组、黄芪保心合剂高剂量组以及中、低剂量组，观察血流动力学、检测血清中大鼠N端前脑钠素、基质裂解素2及进行组织病理学检查。结果与模型组比较，黄芪保心合剂组大鼠血流动力学参数显著改善，明显降低血清NT-proBNP与ST2，组织病变程度显著减轻。结论黄芪保心合剂对阿霉素诱导的大鼠慢性心衰具有明显的保护作用。
关键词：黄芪保心合剂；阿霉素；慢性心衰
本文引用格式：唐兴梅,李芳,朱文灯,等.黄芪保心合剂对阿霉素诱导大鼠慢性心衰的保护作用[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(104):179-181.
Protective Effect of Astragalus Membranaceus Heart-protecting Mixture on Adriamycin Induced Chronic Heart Failure in Rats
TANG Xing-mei 1,LI Fang 1,2,ZHU Wen-deng 1,GAO Xiao-yan 1,LING Ya,1,2*
(1.Jiangsu Kangyuan Pharmaceutical Co.,Ltd.,Lianyungang,Jiangsu,222047;2.New Technology of Traditional Chinese Medicine Pharmaceutical Process,Lianyungang State Key Laboratory,Jiangsu,222001)
ABSTRACT：Objective To study effect of astragalus membranaceus heart-protecting mixture on adriamycin induced chronic heart failure in rats.Methods Induce chronic heart failure model in rats with adriamycin.Besides normal group,divide 30 rats into 5 groups randomly:model group,captopril group,astragalus membranaceus heart-protecting mixture high dose group,middle and low dose group.Observe hemodynamics,detect N-terminal forebrain natriuretic peptide and matrix lysin 2 in serum and carry on histopathological examination.Results Compared with model group,hemodynamic parameters of astragalus membranaceus heart-protecting mixture group were significantly improved,serum NT proBNP and ST2 was significantly decreased,and tissue lesions degree was significantly reduced.Conclusion Astragalus membranaceus heart-protecting mixture has obvious protective effect on adriamycin induced chronic heart failure of rats.
KEY WORDS：Astragalus membranaceus heart-protecting mixture;Adriamycin;Chronic heart failure
0引言
心血管疾病在全球死因中排名位居前三，慢性心力衰竭是大多数心血管病的最终归宿，心力衰竭已成为威胁人类生命的杀手之一[1]。黄芪保心合剂为徐州市中心医院临床经验方，处方由黄芪、党参、丹参、连翘、桂枝、茯苓、麦冬等组成。黄芪保心合剂结合西药治疗扩张型心肌病取得了较好疗效，可使扩大的心脏明显缩小，射血分数明显提高，有效率达80%以上，部分患者心脏可恢复至正常范围。本文对黄芪保心合剂治疗阿霉素诱导大鼠致慢性心衰的药效学进行了研究。
1材料
1.1药品与试剂。黄芪保心合剂，由江苏颐海药业股份有限公司生产，批号160601，浓度1.89 g生药/mL；卡托普利片：由江苏黄河药业股份有限公司生产，批号1508010，规格25 mg/片；注射用盐酸多柔比星：由浙江海正药业股份有限公司生产，批号：15006911，规格10 mg/支；肝素钠注射液，江苏万邦生化医药股份有限公司，批号51605116，规格2 ml：12500 IU；水合氯醛：国药集团化学试剂有限公司，批号20130426，规格250 g/瓶；0.9%氯化钠注射液：辰欣药业股份有限公司，批号1503171324，规格250 ml/瓶；75%酒精：山东利尔康消毒科技股份有限公司，批号20160317；甲醛：南京化学试剂有限公司，批号14021810257，规格500 mL/瓶；大鼠N端前脑钠素（NT-proBNP），LSBio公司，批号3926，规格96T；基质裂解素2（ST2），NeoBiolab公司，批号SW60617-NS，规格96T。
1.2实验动物。SD大鼠100只，SPF级，体重170-210 g，从上海西普尔-必凯实验动物有限公司购入，合格证号：SCXK（沪）2013-0016。大鼠接收后放入屏障环境中分笼饲养，饲养条件：温度20℃-26℃，湿度40%-70%。饲以大、小鼠专用配合饲料，由北京华阜康生物科技有限公司购入。
1.3仪器。VM7型便携式彩色多普勒超声诊断仪：由深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司提供；生物信号采集系统，由AD公司提供；BS224S型电子分析天平：由赛多利斯科学仪器（北京）有限公司提供；Centrifuge 5804R型冷冻离心机：由德国Eppendorf公司提供；XMTD-8222型电热恒温水浴锅：由上海精宏实验设备有限公司提供；Milli-Q Advantage A10型超纯水仪：由美国Millipore公司提供；FlexStation 3钙流工作站，由美国Molecular Devices公司提供；Thermo 905型超低温冰箱：由美国Thermo Scientific公司提供。
2方法
2.1造模。参考文献方法[2-4]，适应性饲养后，取雌雄各半SD大鼠100只，腹腔注射盐酸多柔比星溶液2.5 mg/kg（多柔比星粉针剂临用前用生理盐水配制成浓度为1 mg/mL的溶液，避光保存，临用现配），正常对照组大鼠20只注射等量的生理盐水，每周注射一次，共8次。造模完成后通过超声心动图检查检测左室功能，判断是否成模，测量前禁食不禁水12 h，以10%水合氯醛腹腔注射麻醉、左胸部备皮，固定于小动物解剖台上，取仰卧位，采用VM7型便携式彩色多普勒超声系统（配有V3.0版永安医学影像工作站软件），用12 m探头（探头频率8-12 MHz）检测。取左室长轴切面，取样线置于乳头肌水平以M型超声检测左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末期内径（LVESD）、左室射血分数（EF）、左室短轴缩短率（FS），心率（HR）。分别检测三个不同心动周期，最后数值取其平均值。参考文献报道心脏超声检测EF<65%为慢性心衰造模成功。
2.2分组给药。正常组除外，将造模成功的大鼠随机分别为5组：模型组：以同等剂量的蒸馏水灌胃，阳性药组：卡托普利6.75 mg/kg，黄芪保心合剂高剂量组：22.68 g生药/kg，中剂量组：11.34 g/kg，低剂量组：5.67 g生药/kg。灌胃给药4周，每日一次，给药结束后检测各项指标。
2.3检测指标。血流动力学检测：麻醉后的大鼠固定于操作台上，分离其右颈总动脉和左股动脉，夹住近心端，用丝线结扎远端，经右颈总动脉插入（充满250 IU/mL肝素生理盐水的聚苯乙烯/PE-20）导管至左心室，连接生物信号采集系统，在稳定后记录平均动脉压（MAP）、左室发展压（LVDP）、左室舒张压（LVEDP）、左心室内压最大上升速率（+dp/dtmax）、左心室内压最大下降速率（-dp/dtmax）以及ST值。大鼠N端前脑钠素（NT-proBNP）、基质裂解素2（ST2）含量测定：解剖大鼠腹腔，腹主动脉采血约5 mL，静置一段时间后离心10 min（4℃、3000 rpm），根据试剂盒说明以ELISA法分别测定大鼠N端前脑钠素（NT-proBNP）、基质裂解素2（ST2）的含量。组织病理学检查：将左心室沿左心室横轴分成三份，取中间部分放于包埋盒中，再浸入10%甲醛溶液备做组织病理学检查。
2.4统计学处理。实验数据采用t检验方法进行统计分析，用±s表示。
3结果
3.1黄芪保心合剂对阿霉素所致慢性心衰大鼠血流动力学参数的影响。由表1可知，模型组与正常组比较，MAP、LVDP、LVEDP、+dp/dtmax及-dp/dtmax差异有统计学意义（P<0.01），说明慢性心肌损伤模型复制成功。与模型组比较，卡托普利组大鼠MAP、LVDP、+dp/dtmax及-dp/dtmax显著性提高（P<0.05）；黄芪保心合剂高剂量组大鼠MAP显著性升高（P<0.05），LVEDP显著性降低（P<0.05）；黄芪保心合剂中剂量组MAP、LVDP、+dp/dtmax显著性升高（P<0.05），LVEDP和ST显著性降低（P<0.05）；黄芪保心合剂低剂量组仅能显著性降低LVEDP（P<0.05）。
3.2黄芪保心合剂对阿霉素所致慢性心衰大鼠血清N端前脑钠素（NT-proBNP）、基质裂解素2（ST2）含量的影响。由表2可以看出，模型组与正常组比较，血清N端前脑钠素（NT-proBNP）、基质裂解素2（ST2）差异有统计学意义（P<0.01）。与模型组比较，卡托普利组、黄芪保心合剂高和中剂量组大鼠血清N端前脑钠素（NT-proBNP）及基质裂解素2（ST2）含量显著性降低（P<0.05，P<0.01）；黄芪保心合剂低剂量组大鼠血清NT-proBNP、ST2含量改变不显著（P>0.05）。
3.3黄芪保心合剂对阿霉素所致慢性心衰大鼠病理组织学改变的影响。由表3和图1可以看出。正常组心肌组织纤维排列整齐，横纹清晰，形态整体正常。内膜细胞与心肌连接完整，胞核居中，胞浆着色均匀，间质未见水肿，且无炎性细胞浸润及细胞水肿，无明显的组织学改变。模型组在肌层及左心室内膜下可见较多纤维化区及心肌细胞坏死，间质水肿，炎性细胞浸润及伴随血管增生，局部呈肉芽组织构象，周围的心肌细胞肥大且排列紊乱。
卡托普利组病变区域与模型组相比有明显改善。左心室纤维化区域面积明显缩小，心肌细胞水肿程度较轻，大部分心肌纤维排列整齐，间质轻度水肿，少量炎细胞浸润。高剂量组组织学改善最明显，左心室梗死区域明显减小，纤维化组织成片坏死情况较少，心肌细胞排列尚可，部分心肌细胞周围可见少量纤维化结构，间质水肿程度较轻，仅发现少量炎性细胞浸润。与中剂量组相比，低剂量组病变有显著改善，左心室梗死面积明显减小，纤维化程度也更低。部分心肌细胞排列稍乱，纤维组织围绕心肌细胞，间质有少许炎性细胞浸润伴有轻度水肿。低剂量组较模型对照组病变略有些许改善，但还是可见心肌细胞较大范围坏死及纤维化并伴有少量炎性细胞浸润，周围心肌细胞肥大、排列紊乱。
4讨论
阿霉素在临床上虽然是很多肿瘤治疗方案中的一线抗肿瘤药物，但是其心脏毒性已经使其成为了剂量限制性药物。阿霉素致心力衰竭主要是由于心肌组织自由基的生成引起膜脂质过氧化，进而破坏了细胞膜的完整性[5]，多次给药后并长期观察[6-7]，可建立阿霉素慢性心肌毒性模型，在实验动物出现心肌病变后，受损逐步加重即可演变为心力衰竭。
本实验中腹腔注射阿霉素后血流动力学各项指标如MAP、LVDP、LVEDP、+dp/dtmax及-dp/dtmax与正常大鼠相比有显著性改变，表明心衰模型组大鼠左心泵血功能明显降低，收缩功能显著减小，并伴有循环系统明显充血的现象，佐证造模成功。NT-proBNP是一类具有多种生物活性的多肽，其水平与心衰的严重程度有密切联系，能够较好的反映心力衰竭的严重程度[8]、与心肌损伤的范围有关[9]，NT-proBNP浓度的测定可帮助客观评价临床患者的心脏功能，是目前测定心衰严重程度的重要指标。基质裂解素2（ST2）是生物机械应力诱导产生的一种心肌蛋白[10]，可由心肌细胞和心脏成纤维细胞表达,是扩张型心肌病心衰的生物标志物。本研究表明黄芪保心合剂能增强心衰大鼠心肌的收缩能力，并在一定程度上能改善其心肌的舒张能力，可以明显降低大鼠血清NT-proBNP、ST2水平，同时病理结果亦表明黄芪保心合剂可减轻心肌组织病变程度，这为其临床应用提供进一步的理论依据。
参考文献
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