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摘要：大面积脑梗死（large hemispheric infarction LHI）是脑梗死的重要类型，约占所有脑梗死的 10%[1]，多达 1/3 的患者在发病后 24 小时内出现神经功能恶化，内科保守治疗的病死率约 41-80%，预后极差 [1,2]，故又称为恶性大脑中动脉脑梗死（malignant middle cerebral artery infarction MMI）。多项随机对照研究表明，48 小时内去骨瓣减压术可降低患者病死率 [3-5]，故早期识别 MMI 有利于对患者进行危险分层，精准的指导治疗方案的制定和预后的评估。影像学在早期预测 LHI 病情进展中起着重要作用，并且其对早期诊断、鉴别诊断及治疗具有重要参考价值，随着影像学技术的进步和头部 MRI 等影像学检查的普及，我们可以获得更多病灶的信息。本文针对 LHI 的核心病理生理过程 [6,7]，分别从病灶体积、侧枝循环、脑组织缺血情况、血脑屏障、颅内容积储备、脑小血管病影像学标志物 6 个方面，对预测 LHI 的影像学标志物的研究现状及最新进展进行综述，以期为预测及治疗 LHI 提供思路。
关键词：大面积脑梗死；影像标志物；进展
本文引用格式：林敬 . 大面积脑梗死影像标志物研究进展 [J]. 世界最新医学信息文摘 ,2019,19(96):391-393.
1大面积脑梗死的病理生理学
既往研究对大面积脑梗死的定义主要采用：累及大脑中动脉供血区2/3以上的梗死，伴或不伴其他动脉供血区[8]。目前认为大面积脑梗死的病理生理机制如下：大脑耗能占全身总能量消耗的20%[9]，故保持大脑充足持续的血液供应对维持大脑功能的稳定非常重要。当供应大脑的大血管突然闭塞且缺乏足够的侧枝循环时，首先在缺血损伤发生后的几分钟内，离子泵因能量衰竭导致水及钠离子从细胞外转移到细胞内引起细胞毒性水肿[10]，此阶段不破坏血脑屏障。随着缺血的持续，开始出现组织坏死和基底膜降解，引起血脑屏障破坏，约4~6h后，血清蛋白和血液中的水分开始从血液渗透到脑组织中引起血管源性水肿[11]。血管源性水肿在梗死后2-5天达到高峰，由于颅腔容积固定，进行性的脑水肿逐渐消耗脑室、脉管系统、脑脊液等颅内容积储备，一旦上述调节机制衰竭，颅内压开始升高并导致脑血流灌注量下降，脑组织缺血与脑水肿形成恶性循环；另一方面颅内压升高导致中线移位及脑疝形成，最终造成残疾或死亡等不良临床结局[8]。
2大面积脑梗死的影像标志物
2.1病灶体积
大面积脑梗死是根据梗死病灶体积来定义的，大体积的病灶是形成恶性脑水肿的必要条件，故不少研究通过评估梗死病灶体积来预测LHI的恶性进展及不良预后。在诊疗工作中，头部CT扫描是疑诊急性中风患者进行的第一个影像学检查，并且其对鉴别缺血与出血至关重要。在大脑中动脉闭塞的患者中，超早期CT征象如灰白质界限消失、动脉高密度征、局部脑组织肿胀对LHI的预后不良有高度预测价值[12]。对48小时内完善CT的患者分析发现[13]，低密度影大于50%大脑中动脉供血区与致死性脑水肿相关(OR=6.3,95%CI 3.5 to 11.6,P<0.001)。Alberta早期卒中项目头部CT评分（ASPECTS）评价急性脑梗死患者大脑中动脉供血区早期缺血范围的方法，该评分简单可靠，可辅助预测溶栓后的效果及远期预后。ASPECTS≤7分与大面积脑梗塞的恶性进展相关，阳性预测值为77%，阴性预测值为65%[14]。将ASPECTS（P=0.007）、NIHSS评分（P=0.048）、侧枝评分（P<0.001）、血管再通情况（P=0.013）组成评分量表，提示LHI病情进展和预后均与量表评分密切相关(P=0.007和P=0.002)[15]。MRI在早期评估梗死体积比CT具有更高的敏感性和特异度，其也可以利用ASPECTS评分对病变体积进行评估。Thomalla等[16]利用图像分析软件对发病6小时内的梗死体积进行定量分析，提示DWI病变体积>82 mL对LHI的恶性进展的预测具有高特异性(0.98，95%CI 0.94-1.00)、阴性预测值(0.90，95%CI 0.83-0.94)和阳性预测值(0.88 95%CI 0.62-0.98)；另外两项研究提示发病后6小时内DWI体积预测LHI恶性结局的cutoff值分别为80mL及89mL[17,18]，当扫描时间延长到发病后14小时，梗死体积大于145mL可以预测病情恶化[19]。以上研究有助于指导是否进行去骨瓣减压手术、血管内治疗等决策，对病灶体积的评估是目前预测LHI恶性进展最常用的方式。
2.2侧枝循环
侧枝循环是指与大血管相连接的分支血管系统，在大血管闭塞时其通过改变血流路径对缺血区进行血流灌注，主要分为3级循环途径，1级：Willis环，2级：软脑膜吻合枝、眼动脉等侧枝吻合代偿途径，3级：新生血管。良好的侧枝循环可提高溶栓及血管内治疗的获益，降低出血转化的风险，减小梗死面积[20,21]。Kim等[22]、Jo等[15]通过入院时CTA侧枝评分评估患者侧枝循环情况，结果均提示侧枝评分与危及生命的脑水肿有关。与常规CTA检查相比，基于时间分辨技术的多相CTA有更高的评价者间一致性（n=30，κ=0.81，P<0.001）和更高的血管评估准确性（P<0.05）[23]。一项研究前瞻性纳入82名通过多相CTA明确为大脑中动脉M1段或颈内动脉终末闭塞且入院时间<4.5小时的急性脑梗塞患者，评估其侧枝评分、NIHSS评分、血管再通率等，回归分析提示侧枝循环不良是MMI的唯一独立预测因素(P=0.048 OR 9.72 95%CI，1.387-92.53)[24]，由于样本量小，该结论需要更大样本的研究验证。既往研究显示Willis环发育不全易导致梗死累及多个血管分布区，而多个血管分布区受累也是LHI恶性进展的危险因素[25]。Campbell等[26]通过类数字减影技术对核磁灌注侧枝情况进行分级，提示较差的侧枝循环与梗死面积的扩大相关，而其与LHI的恶性进展是否相关需要进一步研究。虽然全脑血管造影是评侧枝循环的金标准，但其有创且术前准备时间较长，未用于急诊的常规筛查，对比DSA及其他手段，CTA在危重患者中更易使用。
2.3脑组织缺血情况
脑组织缺血可进一步损害脑组织及加重脑水肿，早期对脑组织缺血情况评估可以及时识别不良预后的患者并指导制定治疗方案。目前有不少影像学方法可以评估患者脑组织缺血的情况。灌注成像是使用最广泛的。CT灌注成像具有普及率高、早期可完善等优点，其通过脑血流量、脑血容量、达峰时间、平均通过时间等参数评估脑组织缺血情况，如定义梗死核心为脑血容量<2mL/100g脑组织，脑缺血半暗带及梗死核心为脑血流量<25mL/100g脑组织/分钟[27]，Wintermar等[28]以CT灌注扫描评估患者的脑组织缺血状况，结果提示预测梗死核心和缺血半暗带最佳的指标是平均通过时间和脑血容量。Dittrich等[27]对大脑中动脉梗死的患者在发病中位时间2h时进行CT灌注扫描，发现恶性进展大脑中动脉梗死组比非恶性进展组具有更大的血流灌注减低区（P<0.001），预测灵敏度(85-95%)，特异性(71.6-77.9%)，提示CT灌注扫描可在早期预测LHI的恶性进展。Hong[29]等研究MRI灌注-弥散错配作为梗塞生长和临床结局的预测因素，发现脑血容量降低与梗死面积增长显著相关(P=0.02)。以上研究都说明脑血容量是评估脑组织缺血和预测LHI恶性进展的重要指标。灌注扫描也可用来评估恶性大脑中动脉去骨瓣减压术后脑组织缺血改善情况。Amorim等[30]对去骨瓣减压患者在术前及术后24小时行CT灌注扫描，随访6月预后，结果提示去骨瓣减压术后患者脑组织灌注较术前改善，预后良好的患者术后脑血流量高于预后不良的患者（P=0.049），但在中风48小时后接受手术、中线移位>10 mm、大于55岁的患者CT灌注参数无明显改善。
其他评估脑组织缺血情况的影像学检查，在脑缺血时，脑组织为了提高氧摄取能力，代偿性减缓血液流速和扩张静脉，该病理过程在核磁共振磁敏感加权成像（Susceptibility weighted imaging，SWI）上呈低信号局部血管突出，与健侧大脑中动脉区域静脉血管的数量或直径相比，患侧血管数量增多、直径正加，SWI上的这一表现称为突出血管征(prominent vessel sign PVS)[31,32]。Chen等[33]对急性大脑中动脉梗死患者行SWI并观察PVS与梗死面积进展及不良预后的关系，显示MCA范围内广泛的PVS与梗死面积(P<0.001)和早期预后(P=0.02)显著相关。Chao等[34]用SPEMRS系统评估PVS、DWI改良ASPECTS评分，结果提示较低的SWI-SPEMR可能比较低的DWI-SPEMRS更能预测LHI的恶性进展。以上两项研究样本量皆较小，需要大样本的研究验证。Dohmen等[35]在脑梗死发病后的24小时内用正电子发射计算机断层现象（positron emission tomography,PET）评估脑血流量和不可逆神经元损伤，并将其结果与置于同侧额叶皮质的组织氧压、颅内压、微透析探针记录的结果进行比较，对比良性病程组与恶性病程组，发现早期PET测量显示中线移位的进行性水肿患者的缺血核心和不可逆损伤组织的体积大于良性病程患者；缺血核心内平均脑血流量及缺血半暗带明显低于良性组；恶性病程患者症状发作后脑灌注压降至<50mmHg后，组织氧压下降，谷氨酸盐升高，提示继发缺血是导致梗死范围扩大的原因。这些结果表明PET可用于预测恶性梗死的发展。Dohmen等[36]的研究也提示PET能够准确预测LHI的恶性进展，PET临床不常使用且费用昂贵，但其对脑组织缺血情况评价更准确且能提供更多病变信息，有助于揭示LHI恶性进展的机制。2.4血脑屏障血脑屏障的破坏提示脑缺血损害的进一步加重，进而导致血管源性水。Lampl等[37]用单光子发射计算机断层成像技术（Sing-Photon E mission Computed Tomography,SPECT）评估血脑屏障破坏程度，结果提示NIHSS评分与同位素摄取呈显著负相关(P=0.033)，同位素分布范围与脑疝的发生有显著相关性(P<0.001)。Bektas等[38]回顾性分析去骨瓣减压患者和未去骨瓣减压患者的资料，通过灌注CT在一定时间窗内采集的影像学资料获得血脑屏障损害情况，logistic回归分析提示血脑屏障通透性增加与是否行去骨瓣减压术相关，血脑屏障通透性增加区域，面积分别增大5、10、15、20cm，去骨瓣减压术的OR值分别为1.179、1.390、1.638、1.932(95%CI分别为1.035-1.343、1.071-1.804、1.108-2.423、1.146-3.255)。表明了血脑屏障破坏促进了脑水肿形成，提示了恶性脑水肿潜在的干预靶点。
颅内压升高可导致脑血流灌注量下降加重脑组织缺血，脑水肿进行性加重导致中线移位及脑疝形成，而颅内压的升高程度取决于脑水肿的体积和颅内容积储备（脉管系统、脑室、脑脊液）。Minnerup等[39]对颈动脉或大脑中动脉闭塞的脑梗塞患者行早期CT灌注扫描，通过半自动逐层分割病灶图像后处理技术获得梗死病灶体积、脑脊液体积等信息，以是否发生恶性进展分组，探索脑脊液体积储备是否与恶性进展相关，分析发现年龄、入院时意识水平、病变体积、脑脊液体积、病变体积与脑脊液体积之比在恶性组与非恶性组之间有显著性差异，病变体积与脑脊液体积之比是预测恶性病程的最佳指标，临界值为0.92(敏感性96.2%，特异性96.2%，阳性预测值96.2%，阴性预测值96.2%)。Beck等[40]对发病后6小时内的颈动脉或大脑中动脉闭塞的患者行头部DWI等检查，根据是否发生恶性脑梗死分恶性组和非恶性组，用脑分割图像后处理技术，获得梗死病灶体积、脑脊液体积等信息，用室间孔水平尾状核间距评估患者脑萎缩程度，为了排除病灶侧肿胀脑组织的干扰，用健侧尾状核距离替代尾状核间距反应脑萎缩程度。Logistic回归分析显示两组患者脑和脑脊液容量无明显差异。恶性组患者DWI病灶体积较大(P<0.001)，半侧尾状核间距较小(P=0.029)，所有模型中预测恶性进展的最佳临界值为DWI病变体积>87mL，半侧尾状核间距≤9.4mm。该研究表明尾状核间距能准确的反应脑萎缩的情况，在紧急情况下容易评估，具有较大临床价值。Goto等[41]对大脑中动脉供血区梗死的老年患者发病后2天内行DWI检查，通过图像后处理技术获得患者DWI成像下梗死灶面积（Diffusion-weighted high-intensity volume，DHV）、颅内容积（brain volume，BV）等数据，用DHV/BV评估梗死患者颅内容积储备，结果示预测LHI恶性进展的阈值DHV/BV为7.8%(敏感性86%，特异性87%，P<0.01)。通过CT或MRI测量的视神经鞘直径(Optic nerve sheath diameter，ONSD)可以预测重型颅脑损伤患者的颅内高压，颅内高压是颅内容积耗竭的标志，Albert等[42]将ONSD引入恶性脑梗死，研究其与梗死预后的关系，结果显示MMI发生后，初始CT上平均ONSD和梗死体积均显著增加，在去骨瓣减压后减小(P<0.05)，恶性组的ONSD与功能结果无关，ONSD在初始CT上显著高于非恶性组(P=0.001)，提示ONSD可辅助识别大脑中动脉卒中患者中发展为MMI的高危人群。以上研究为评估颅内容积储备提供了思路，为大面积脑梗死患者的危险分层提供了更多的潜在指标，但有待大样本研究验证其预测效能。
2.6脑小血管病
位于同一血管树的大血管和小血管，在结构和功能上是相互影响的，小血管病变通过增加外周阻力导致血压升高，血压升高又导致大动脉僵硬度增加和动脉粥样硬化，血管僵硬度增加和动脉粥样硬化导致脉压差增大而进一步损害小血管床[43]。脑小血管病是指由各种病因导致的影响脑的小动脉、微动脉、小静脉和毛细血管的一组临床、影像、病理综合征。年龄及高血压相关的脑小血管疾病和脑淀粉样血管病是其最常见的形式，损害部位多位于皮质下，主要类型有腔隙、白质病变、大出血、微出血、脑萎缩、血管周围间隙等，一般通过神经影像学检查发现，脑小血管病在脑血管疾病中约占25%-50%，是老年人局灶性神经功能缺损、进行性认知功能减退、步态障碍和痴呆的主要原因[44,45]。Poels等[46]通过测量主动脉脉搏波速度评估大动脉僵硬度，MRI评估患者脑白质病变，结果显示大动脉僵硬度增加与大量白质病变相关。Henninger等[47]纳入急性颅内动脉狭窄引起脑梗死的患者，通过van Swieten量表对评估患者的白质病变程度，用DWI评估患者梗死病灶的体积，logistic回归分析显示重度白质病变（OR，43.22；95%CI，6.26-298.42；P<0.001）、男性(OR，7.52；95%CI，1.38-40.86；P=0.020)与急性期缺血面积>25mL独立相关。Henninger团队进一步研究脑白质病变与急性大脑中动脉皮层枝闭塞梗死体积的关系[48]，结果显示严重的脑白质病变(OR，11.231；95%CI，2.526-49.926；P=0.001)与梗塞体积>27mL独立相关；严重的脑白质病变(OR，3.074；95%CI，1.055-8.961；P=0.04)、梗塞体积>27mL(OR，9.156；95%CI，3.191-26.270；P<0.001)是90天预后不良的独立预测因子(MRS，3-6分)，提示脑白质病变负荷增加可能是全脑血管功能障碍的标志；合并严重脑白质病变的患者发生脑梗时，其广泛的脑小血管病变使侧枝循环血液募集能力下降，最终导致梗死体积的增大。另一方面，Feng等[49]研究提示合并脑白质病变的腔隙性脑梗死更多的表现为无症状，推测其与脑白质病变的慢性缺血预处理保护作用有关，而既往研究显示缺血预处理可减小梗死体积[50,51]。目前脑小血管病变与大面积脑梗死发生之间的关系尚不明确。有待更为直接的大样本研究。
3问题与展望
大面积脑梗死起病急、进展快、死亡率高，缺乏有效的治疗方法，虽既往研究显示去骨瓣减压术可降低患者病死率，但存活患者仍合并严重的残疾，由于去骨瓣减压术时间窗窄、具有年龄限制，能够受益的患者有限。在目前的医疗现状下，一方面，不少研究通过将影像学指标与临床指标结合来提高对LHI恶性进展的预测准确度[15,52-54]；另一方面，随着头部MRI检查的普及，脑小血管病变更多的被发现，少量研究显示脑小血管病变与梗死体积相关。脑小血管病变通常在大面积脑梗死发生之前就存在，这为大面积脑梗死的早期预防提供了更多可能。期望未来更多的研究来探索大面积脑梗死的早期相关因素，为患者进行危险分层、预防及治疗提供更多依据。
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