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摘要：心脏瓣膜钙化（cardiac valve calcification，CVC）在慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者中较为常见，尤其是在接受血液透析（HD）治疗的患者中更为常见，且与预后不良有关。CVC长期以来被认为是一种被动的与年龄有关的退行性过程。但越来越多的研究表明，内皮细胞功能障碍，氧化应激，炎症及钙磷代谢异常等机制也参与了CVC的发展。本文就CKD与透析患者CVC形成的相关病理生理机制作一综述。
关键词：慢性肾脏病；血液透析；心脏瓣膜钙化
本文引用格式：魏怀志,张蕾.慢性肾脏病与透析患者心脏瓣膜钙化的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(93):78-79.
1介绍
CVC是指根据美国超声心动图学会[1]指南，在主动脉瓣、二尖瓣环或二尖瓣的一个或多个尖顶处有超过1mm的明亮回声。CVC主要包括二尖瓣环钙化(MAC)和主动脉瓣钙化(AVC)，在CKD中很常见，尤其是在接受HD治疗的ESRD患者中[2]。且在透析患者中，CVC的发生率和进展随着透析时间的延长而增加。CVC的存在与CKD患者心血管疾病和全因死亡率的较高风险独立相关[3,4]。其程度又与发生心脏事件的风险密切相关[3]。本文综述了CKD与透析患者CVC形成的相关危险因素及其病理生理机制。
2CKD患者瓣膜钙化的危险因素
少数研究报道了CKD患者瓣膜钙化的危险因素。在我国最近的一项小型研究中，报道了老年、高血胆固醇水平、低密度脂蛋白(LDL)水平和室间隔增厚与肾功能下降患者存在瓣膜钙化的关系[5]。另一项研究提到血清磷、白蛋白和c反应蛋白(CRP)水平升高以及透析时间延长是瓣膜钙化的独立危险因素[6]。
3CKD患者瓣膜钙化的机制
3.1内皮功能障碍
主动脉狭窄(aortic stenosis，AS)的早期病变以内皮功能障碍为特征，在小叶剪切应力较低的区域内皮下增厚并破坏上覆基底膜[7]。这些病变负责内皮屏障功能的改变,促进脂质浸润和沉积以及炎性细胞浸润过程。启动的关键因素瓣膜病变早期的发展似乎是扰动流模式,导致当地内皮剪切应力的改变,尤其是在主动脉瓣。这些血流干扰可以激活内皮细胞，改变内皮源性因子和微粒的平衡，改变屏障功能，增强凝血、白细胞粘附和平滑肌细胞增殖[8,9]。这些激活是一种保护机制，但过度的反应可能导致瓣膜组织内纤维增生异常。
在透析依赖的ESRD患者中，反复的湍流血流通过瓣膜引起的剪切应力相关内皮损伤进一步加重。事实上，液体超载、贫血和动静脉瘘分流会导致高心输出量，从而导致主动脉瓣血流速度加快和湍流，从而容易发生瓣膜钙化。此外，CKD患者更容易并发心血管疾病，尤其是高血压和动脉硬化，后者导致血管增厚、硬化和钙化。这两种情况增加了左室后负荷，进而增加了瓣膜内皮损伤和左室重构。在较小程度上，左室扩张和后负荷过多相关的功能障碍可导致二尖瓣返流的发生。
3.2脂质浸润
脂质代谢异常是动脉粥样硬化和动脉粥样硬化病理生理学的核心机制。钙化的早期病变的特征是存在血管内脂蛋白，特别是ox-LDL，这在正常老化的瓣膜中不存在[7]。几项研究表明，循环中LDL或脂蛋白(a)水平的升高(Lp[a])与主动脉瓣疾病的发生和发展密切相关[10,11,12]。血脂异常也是MAC的一个危险因素。有趣的是，CKD患者，尤其是那些依赖hd的患者，有较高的Lp(a)水平，这可能增加冠状动脉和心脏瓣膜疾病的风险[13]。LDL受体相关蛋白-5的上调参与了骨骼肌发育的激活和瓣膜肌成纤维细胞向成骨细胞分化的过程[14]。此外，研究发现，血管紧张素转换酶与载脂蛋白B和血管紧张素II一起存在于在狭窄的主动脉瓣中[15]。这一观察提示肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)通过细胞外基质重构和纤维化过程在疾病进展中发挥重要作用。这些发现为AVC是一个脂质驱动过程的概念提供了支持[10]。
3.3氧化应激
在人类主动脉瓣钙化及周围病变中，氧化应激增加已被证[16]。主动脉瓣钙化区域的超氧化物和过氧化氢水平显著升高，而抗氧化机制失调，表现为超氧化物歧化酶的低表达和活性水平。氧化应激也可能通过激活肌成纤维细胞在AVC的早期发挥作用，而肌成纤维细胞能够转分化为成骨细胞样细胞[16]。非对称二甲基精氨酸(ADMA)和l-精氨酸是两种竞争内皮源性释放因子:一氧化氮。CKD患者ADMA水平异常升高，与心血管疾病死亡率密切相关。一氧化氮合成酶解耦、一氧化氮还原、活性氧生成增加与ADMA生成增加、抗氧化防御降低有关。体外研究表明，钙化的瓣膜间质细胞中二甲精氨酸二甲胺水解酶1和2的表达降低，这两种酶负责控制ADMA的水平[17]。ADMA循环水平也与AVC的存在有关，[18]然而，这一关系从未在肾功能下降的患者中进行过研究。
3.4全身及局部炎症
与脂质沉积、氧化应激、内皮功能障碍相关的局部炎症导致促炎细胞因子的释放，促炎细胞因子的释放促进循环炎症细胞(如T淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞，包括脂质泡沫细胞)的聚集和浸润[7]。在不同细胞因子参与主动脉瓣重建的早期阶段,肿瘤坏死因子-α,转化生长因子-β1,核因子-κB似乎是必不可少的。
几项研究报告了接受或不接受透析的CKD患者血浆CRP和白细胞介素6水平与主动脉和二尖瓣钙化的存在之间的关系[19]。此外，Schonenberger等报道了在有显著AS的HD患者中CRP水平较高。CKD患者全身炎症的原因是多方面的[20]。新出现的证据表明，肾功能障碍导致尿毒症毒素的血清积累，如硫酸吲哚氧基，加快CKD的进展，增加血管细胞增殖，炎症细胞因子的释放和活性氧的产生。硫酸吲哚酰基是由肝脏从肠内吸收的蛋白质中产生的，通常会排泄到尿液中。在大鼠模型中，硫酸吲哚氧基通过激活成骨细胞蛋白(如骨桥蛋白、骨钙素和核心结合因子1)诱导主动脉钙化。需要对心脏瓣膜的进一步研究来探索这一假设。
3.5基质Gla蛋白MGP
MGP是一种表达于多种器官的细胞外蛋白，可抑制软组织钙化[21]。最近的一项研究表明，MGP直接作为AVC的负调控因子[22]。体内MGP的激活是维生素K依赖的γ羧化作用的过程。然而，ESRD患者往往缺乏维生素K，这导致非羧化(即非活性)MGP水平增加[23]。CKD患者促钙和抗钙机制的失衡可能加速心脏瓣膜的钙化过程。这些发现也提出了使用维生素K拮抗剂(VKA)抗凝治疗的问题，这可能会增加瓣膜钙化的风险。一些回顾性和前瞻性研究表明，接受VKA治疗的非瓣膜性房颤患者，包括透析患者，瓣膜钙化的风险更高[24]。在一项回顾性研究中，Tastet等人发现，与未使用VKA口服抗凝剂或不使用抗凝剂的患者相比，使用VKA治疗AS的患者血流动力学(峰值速度)和解剖学(钙分数)进展更快[25]。CKD患者VKA的风险与获益比有待进一步研究。
3.6胎球蛋白A（Fetuin-A）
胎球蛋白是一种循环钙结合糖蛋白，参与抑制组织钙化。在关于Fetuin-A循环水平与瓣膜钙化之间的关系的研究中，出现了相反的报道。Koos等人报道，非透析时Fetuin-A水平较低的患者AVC进展较快[26]。在MAC患者中也观察到类似的结果[27]。然而，几项研究显示Fetuin-A水平与心脏瓣膜钙化呈负相关(即Fetuin-A水平越高，钙化越多）[28,29]。
3.7钙/磷酸盐失衡
钙/磷酸盐失衡是CKD的主要并发症。肾功能障碍和相关维生素D缺乏导致低钙血症和高磷血症。低钙血症引起甲状旁腺激素(PTH)血浆水平的增加，从而刺激破骨细胞对骨的吸收，并在其活性代谢物中转化维生素D。高磷血症也会增加PTH水平，促进其肾小管排泄。磷酸盐可诱导基质矿化，并能激活瓣膜间质细胞凋亡通路，进一步促进矿化过程。高磷血症还可刺激内皮细胞，进而释放内皮细胞微粒，导致炎症和内皮细胞凋亡。此外，CKD患者细胞外钙和磷酸盐水平升高可能导致巨噬细胞和血管平滑肌细胞释放囊泡，促进细胞外基质微钙化形成。在腺嘌呤诱导的伴有快速甲状旁腺功能亢进的大鼠模型中，高磷酸盐饲料喂养的大鼠发生了AVC，而低磷酸盐饲料喂养的大鼠发生了最小的AVC。因此，钙/磷酸盐失衡和继发性甲状旁腺功能亢进是CKD患者瓣膜钙化的主要原因。最后，钙/磷酸盐水平通过PTH轴的调节也是瓣膜钙化过程的一个重要因素，尤其是在继发性甲状旁腺功能亢进与CKD相关的情况下。
3.8成纤维细胞生长因子-23/Klotho轴
成纤维细胞生长因子(FGF)-23是一种骨源性激素，通过诱导排尿、降低肠道对磷酸盐的吸收和降低活性维生素D水平，维持矿物质的稳态[30]。FGF-23水平由钙/磷酸盐调节剂如维生素D和PTH调节。在CKD患者中，FGF-23水平升高与肾功能下降和血中磷酸盐增加有关。FGF-23对PTH分泌也有负反馈控制作用。FGF受体普遍存在，但FGF的特殊组织作用需要Klotho的存在，Klotho是一种单通道膜蛋白。当Klotho缺乏时，FGF-23对受体的亲和力降低，单独的FGF-23不能很好地调节磷酸盐的稳态。因此，FGF-23可能无法预防晚期CKD患者继发性PTH升高，因为可能是甲状旁腺Klotho下调所致。在CKD患者中，FGF-23是肾脏疾病进展、心血管疾病死亡率和全因死亡率的一个强有力的标记，并且似乎参与了左室重构、血管损伤和AVC[31,32]。Klotho缺乏还与主动脉瓣炎症、成骨激活(即runt相关转录因子2)以及瓣膜纤维化有关[33,34,35]。最后，目前还不清楚FGF-23、Klotho或两者是否直接参与CKD患者的瓣膜钙化。
4总结和展望
CVC是一种活跃的病理生物学过程，在慢性肾功能不全患者中很常见，尤其是在血液透析的情况下。内皮功能障碍、脂质浸润、氧化应激、全身及局部炎症、基质Gla蛋白、胎球蛋白A、钙/磷酸盐失衡、成纤维细胞生长因子-23/Klotho轴等是其形成的危险因素。所以，我们需要根据其相关危险因素及其病理生理机制找到干预甚至治疗的措施，进而降低CKD患者发生心血管事件的风险，改善CKD患者预后。
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