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摘要：目的观察我院研制的加味四物汤对肺癌胸部放疗患者放射性肺损伤及骨髓造血、免疫功能的影响。方法采用前瞻性随机对照研究的方法，自2012年1月至2015年10月，共入组肺癌患者254例。用SARS统计软件产生随机顺序，制成随机信封，将254例患者随机分为两组：对照组（单纯胸部放疗方法）及试验组（加味四物汤联合放疗方法），两组均行胸部调强适形或三维适形放疗，比较两组患者放射性肺炎和放射性肺损伤的发生率。结果试验组放射性肺炎和放射性肺损伤的发生率均明显低于对照组，有统计学意义，且该方剂患者耐受性良好，无明显不良反应发生。结论加味四物汤可降低肺癌胸部放疗患者放射性肺炎和放射性肺损伤的发生率，提高患者对放疗的耐受性。
关键词：加味四物汤；放射性肺炎；放射性肺损伤；对照研究
本文引用格式：刘彦玲,杨永净,许杨,等.加味四物汤对肺癌胸部放疗患者放射性损伤影响的临床研究[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(77):171-173.
0引言
肺癌是最常见的恶性肿瘤，为威胁人类健康的首要恶性肿瘤，国家癌症中心发表的中国2015年癌症流行病学结果据预测，2015年全国癌症新发人数429.2万，男性恶性肿瘤发病率之首为肺癌，占比20%，约85.84万人；女性肺癌发病率居恶性肿瘤发病率第2位，占比13%，约55.79万人。2015年全国癌症死亡人数281.4万人，在男性和女性肺癌均居死亡率第1位[1]。放疗是肺癌的重要治疗手段之一，据文献报道约61%的患者在诊断后5年内需要接受至少1个疗程的胸部放疗[2]。临床剂量学研究显示，肺癌的局部控制率与放疗剂量呈明显的剂量-效应学关系，提高剂量可提高局部控制率和生存率[3-4]。但放疗在杀伤癌细胞的同时，不可避免地会损伤健康组织，破坏机体的免疫功能、抑制骨髓造血。且放疗剂量的提高受到正常组织毒性限制，其中放射性肺损伤（RILI）是最重要的剂量限制性毒性。因此积极防治放射性损伤的发生、发展是保证放疗顺利完成的关键。
临床与实验研究表明癌症患者外周血中自然杀伤细胞（NK）、B细胞、T细胞、巨噬细胞的活性以及吞噬杀伤作用均有不同程度的降低，提示免疫功能欠佳。而放疗常造成骨髓抑制及免疫功能降低，导致患者生活质量下降，严重时需中断放疗。放射性肺损伤主要表现为放射性肺炎和肺纤维化，是由多因素、多细胞参与的复杂、动态反应过程。发生有症状的放射性肺炎临床多应用糖皮质激素联合抗菌素治疗，对于乏氧症状严重者需行气管切开正压呼吸治疗。一部分急性放射性肺炎会演变成慢性放射性肺纤维化，导致患者出现进行性加重的咳嗽、胸闷、气短等症状，严重影响患者生活质量，因此放射性肺损伤的预防相比于治疗更重要。中医认为放射线为热毒之邪，耗损气阴，损伤肺络，抑制骨髓造血，使机体免疫功能降低。应用滋阴润肺、清热解毒、养血补血的中药合剂可预防和减轻放射性损伤，提高胸部放疗患者的耐受性。现将我院研发的加味四物汤防治放射性损伤的临床疗效报道如下。
1资料与方法
1.1临床资料
自2012年1月至2015年10月我院放疗中心收治肺癌行胸部放疗患者254例，用SARS统计软件产生随机顺序，制成随机信封，将254例患者随机分为两组：中药联合放疗方法（试验组）和单纯放疗方法（对照组），试验组130例，年龄30~65岁，平均47岁，男73例，女57例，非小细胞肺癌（NSCLC）78例，小细胞肺癌（SCLC）52例，同步放化疗51例，单纯胸部放疗79例；对照组124例，年龄29~67岁，平均46岁，男68例，女56例，非小细胞肺癌69例，小细胞肺癌55例，同步放化疗47例，单纯胸部放疗77例。两组患者的临床特征见表1，所有患者均通过吉林省肿瘤医院伦理机构认证，签署知情同意书。
1.2纳入标准与排除标准
纳入标准：按照2009年国际抗癌联盟（UICC）第七版分期标准分期为Ⅱ期、Ⅲ期未手术的非小细胞肺癌患者、局限期小细胞肺癌及广泛期小细胞肺癌经全身化疗后病情控制良好行胸部放疗的患者；年龄18~65岁；ECOG评分0~2分；肝功ALT、AST、GGT≤1.5倍正常值上限；肾功BUN、CREA≤1.5倍正常值上限。
排除标准：肺癌术后放疗患者；有其他肿瘤病史（皮肤基底细胞癌及宫颈原位癌除外）；有严重内科系统疾病及精神方面疾病者。
1.3治疗方法
1.3.1放疗方法
胸部放疗采用调强适形放疗或三维适形放疗，常规分割照射，2 Gy/次，5次/周，放疗组织总剂量60 Gy/30次/6周，同步放化疗者采用[EP]方案。正常肺组织受量限制：双肺V20单纯放疗≤35%，同步放化疗≤30%，V30<20%；脊髓≤45 Gy。
1.3.2中药治疗方法
试验组于放疗开始同时服用中药方剂，2次/d，至放疗结束，共6周；对照组单纯行放疗或同步放化疗，治疗过程中不给予中药治疗，包括中药成药治疗。中药方剂：当归15 g、赤芍12 g、瓜蒌30 g、小蓟30 g、川芎10 g、生地10 g、百部15 g、杏仁12 g、香附30 g、红花10 g，水煎服，2次/d，每次100 mL，饭前半小时服用，于放疗开始服用至放疗结束，共6周。
1.4随访情况
随访从放疗结束开始随访1年，随访时间以月为单位进行计算。
1.5放射性肺损伤评估方法
根据CTCAE 4.0标准对放射性肺损伤进行评估。
1.6统计学方法
采用SPSS 17.0统计软件对试验数据进行分析，计数资料用率（%）表示，采用2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
随访时间：试验组7例患者于随访期内因病情进展死亡，对照组5例患者于随访期内因病情进展死亡，余患者均完成随访，随访期间未发生因放射性肺损伤致患者死亡情况。放射性肺炎发生率及分级，见表2，肺纤维化发生率及分级，见表3。
患者服用加味四物汤过程中未出现明显副作用，患者耐受性良好。
3讨论
RILI是肺癌胸部放疗的最重要的剂量限制性毒性，在胸部放疗过程中，肺组织受到一定剂量的照射，造成不同程度的放射性肺损伤，肺的放射性损伤达到一定程度，即可表现为放射性肺炎的发生，部分后期表现为放射性肺纤维化。诊断RILI必须同时具备如下条件：（1）既往有肺受照射病史，多发生于从放疗开始后6个月内；（2）CT影像学改变主要为局限在照射区域内的斑片影、通气支气管征、条索影、肺实变影或蜂窝样改变，少数患者除存在照射区域内改变外，同时伴有放射区域外的相应影像学改变；（3）至少有咳嗽、气短、发热等临床症状之一，且上述症状为放疗后新出现或较前加重、或经放疗减轻或消失后重新出现或加重，咳嗽最为常见，其次为气短，轻者为活动后气短，重者平静呼吸时亦觉气短，约半数患者伴发发热；（4）排除上述症状由下列因素所致：肿瘤进展、肺部感染（细菌、真菌或病毒）、COPD急性加重、心源性疾病、肺梗死、贫血、药物性肺炎等。目前认为RILI是由多因素、多细胞参与的复杂、动态的反应过程，目前尚无有效的预防方法。按照中医理论，肺癌的发生多是热毒、痰浊、瘀血积聚日久，气阴耗伤所致。中医根据放射线作用于人体所造成损伤的临床表现，将其归属于热毒燥热之邪，照射后热毒灼肺，伤津耗气，气阴两虚更甚。从症状看，急性放射性肺炎属咳、痰、喘症，临床可见发热、胸闷、胸痛、咳嗽、咯痰、呼吸困难等症状。中药在预防和治疗放射性肺损伤方面显示良好的疗效，且中药毒副反应低，适宜预防和治疗所需的长期用药，已有大量的研究证实了中药在放射性肺损伤的防治方面的良好功效。王德林等[5]将64例肺部和纵隔恶性肿瘤接受胸部放疗的患者随机分为对照组（胸部放疗时给予对症治疗）及观察组（胸部放疗全程按分期给予中药汤剂治疗），放疗初、中期以痰热阻肺及肺脾气虚、痰湿内阻为主，观察组给予清热解毒、活血化瘀、化痰除湿中药；放疗末期及放疗结束后以气阴两虚、瘀毒内盛为主，给予益气养阴、养血润肺中药方剂以防止和减轻肺纤维化的形成。研究结果显示中药联合放疗组发生Ⅰ、Ⅱ级放射性肺损伤患者明显少于对照组，差异有显著性意义（P<0.05）；发生Ⅲ级放射性肺损伤患者少于对照组。费雁等[6]将145例胸部肿瘤接受胸部放疗患者145例随机分为胸部放疗组（对照组）和化纤方中药制剂联合胸部放疗组（试验组），化纤方中药制剂从放疗开始服用至放疗结束。研究结果表明化纤方中药制剂联合放疗较单纯胸部放疗放射性肺炎及放射性肺纤维化发生率均明显降低，差异有统计学意义。任晋进等[7]观察由薏苡仁、浙贝、金银花、百合、甘草、黄芪等多味中药组成的保肺抑纤汤预防肺癌放射性肺损伤的临床疗效及对血浆干扰素（IFN-γ）、白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13）的水平表达的影响，结果显示保肺抑纤汤联合放疗组放疗后3个月放射性肺损伤发生率低于单纯放疗组，且能提高肺癌放疗患者血浆IFN-γ水平，同时减少IL-4和IL-13水平。研究发现IL-4是放射性肺纤维化早期表达的一个重要的细胞因子，其推动Th2免疫反应在放射性肺纤维化中进行。IL-13是一种重要的组织纤维化诱导因子，与肝、肺等组织纤维化关系密切。该研究结果表明保肺抑纤汤能有效地上调Th1免疫，抑制Th2免疫，恢复Th1/Th2的免疫平衡，降低RILI的发生。本中心数据放射性肺炎总发生率达40%以上，其中Ⅱ级以上放射性肺炎发生率近18%，且患者既往行诱导化疗后再行胸部放疗或行同步放化疗，因机体免疫功能下降、骨髓抑制等因素导致患者对放疗或同步放化疗耐受性欠佳，部分患者导致放疗中断或不能完成放疗计划，影响患者预后。当归、生地、川芎、赤芍是方剂四物汤的组成成分，具有养血补血、增加机体免疫功能之功效，因此可减轻放疗所致的骨髓抑制和免疫功能下降，提高对放疗的耐受性。在此方剂基础上，加入瓜蒌、小蓟、百部、杏仁、香附、红花，组成加味四物汤，为明确该方剂防治放射性肺炎的功效和不良反应，是否可制成防治放射性肺损伤的院内制剂，我们申请了吉林省科技厅课题开展此项研究。本方剂中小蓟、瓜蒌具有清及热解毒、凉血化痰、宽胸散结功效，为君药，赤芍、生地、当归、川芎清热凉血、活血、养阴生津为臣药，红花、香附活血化瘀、行气止痛为佐药；百部、杏仁润肺、止咳、平喘为使药，全方共奏清热解毒、凉血活血、化瘀，养阴润肺、化痰止咳之功效。本研究结果显示加味四物汤联合胸部放疗较单纯胸部放疗放射性肺炎及放射性肺纤维化发生率均明显降低，中药治疗组无Ⅲ级放射性肺纤维化发生，且患者服药过程中无明显不良反应发生，耐受性良好。本研究结果显示四物汤在防治放射性肺损伤方面显示了良好的功效，且不良反应轻微，患者耐受性良好，在防治放射性肺损伤方面具有良好的应用前景。
参考文献
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[3]李佩文.中西医临床肿瘤学[M].北京:中国中医药出版社,1996:470-476.
[4]孔祥鸣,吴稚冰,张爱琴,等.中医药治疗放射性肺损伤的研究进展[J].浙江中西医结合杂志,2009,19(1):66.
[5]王德林,刘承伟,曹玉娟,等.中药防治放射性肺炎33例疗效观察[J].新中医,2014,46(4):158-160.
[6]费雁,孔庆志,张丽娟.化纤方中药制剂防治肺放射损伤的临床研究[J].辽宁中医杂志,2008,35(2):225-226.
[7]任晋进,张弓,张永康.保肺抑纤汤抑制放射性肺损伤的临床研究[J].中国药物与临床,2016,16(2):178-180.
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