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摘要：肺癌(Lung cancer)是世界上常见恶性肿瘤，是癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80%左右，绝大多数患者在获得诊断时疾病已发生远处转移，失去手术与根治性放射治疗的机会，姑息性化疗成为他们治疗的主要选择。随着全球工业化，环境污染日趋严重，尤其大气污染等，导致恶性肿瘤患病率不断上升，肺癌俨然成为人类第一大杀手（死亡率第一），而随着全球进入老龄化社会，老年肺癌患者越来越多，50%以上晚期肺癌患者的发病年龄在65岁以上。据美国国家癌症研究中心SEER（National Cancer Institute Surveillance Epidemiology End Results）资料显示诊断时美国肺癌的中位发病年龄已达到71岁[1]。国外从事胸外科的学者一致以70岁以上作为老年肺癌的年龄标准，WHO也予以认同[4]。驱动基因阴性的老年晚期非小细胞肺癌目前临床常规治疗是放疗和化疗，这些治疗仅适用于分期较晚且一般状况较好的患者，有限延长生存期。由于老年生理性功能退化与伴随疾病的存在，使老年肺癌患者对化疗的耐受性下降，不良反应增加，老年NSCLC的治疗倍受重视。因此，研究老年NSCLC的临床特点及其治疗措施就显得至关重要。
关键词：驱动基因阴性；老年肺癌；晚期非小细胞肺癌；临床特点；研究进展
本文引用格式：刘云安.驱动基因阴性老年晚期非小细胞肺癌的临床特点及其治疗概述[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(76):66-69.
1驱动基因阴性老年肺癌的临床特点
1.1老年患者的年龄界定标准
实际上，WHO在对老龄进行定义时，也是争议颇激烈的。对发达国家，70岁以上甚至75岁以上列为老龄人都不为过，但对于不发达国家如一些非洲国家，50岁以上即应列为老龄人了。因此，老龄人的划分，也应因地制宜。查我国发表的医学文献，以60岁或65岁或70岁为界划定老龄界限的均有，但多数是以65岁为界来划分的。而欧美所开展的肺癌临床试验，则多以70岁为界，因为研究显示，从70岁开始，与年龄相关的改变加速出现[5]。最近日本老年学会的一项研究，他们通过公众态度、人的身体及功能、需要护理的年龄和疾病变化的纵向研究，提出在过去的14年中，日本民众的各项指标都年轻化了，因而推荐75岁作为老龄化的标准[6]。从中国的老龄化情况来看，以70岁开始列为老龄人应是恰当的。流行病学研究中常以65岁作为老年人群的界定标准，然而在临床试验中多以70岁作为老年患者筛选的上限，因65～70岁的患者被认为具有较好的健康状况，可以耐受适用于年轻患者的治疗方案并从中获益。而70岁之后机体各器官的功能明显下降，因而70岁被认为是机体衰老的年龄界限[7]。既往对于老年NSCLC患者的判定标准多采用发达国家≥65岁、发展中国家≥60岁。而早在上世纪70年代，胸外科专家就曾专门针对老年肺癌进行过讨论，由于各种治疗方法的改进和有效的新药不断问世，增加了肺癌治疗的安全性；且肺癌多见于60岁以上，因此一致认为应以70岁以上作为老年肺癌的年龄标准，WHO对此标准亦予以认可[4]。一般认为，非小细胞肺癌的ⅢB期，Ⅳ期都可以认为是肺癌晚期。因此，老年晚期非小细胞肺癌可以定义为年龄≥70岁的分期为Ⅲ期及其以上的非小细胞肺癌。
1.2驱动基因阴性老年肺癌患者化疗的风险评估
老年人器官功能逐渐减退。随着年龄增长老年患者常常存在许多正常生理和器官功能的改变和衰退，这些导致其对化疗耐受性相对降低。例如胃肠功能差导致口服药物的吸收不良，肝脏酶代谢功能减退导致药物代谢和转化功能下降，进而增加了不同药物之间相互作用的风险，而且因为大多数化疗药物经由肾脏排泄，肾血流量、肾小球滤过率及肌醉清除率等指标所提示的肾脏排泄能力下降亦可导致药物清除能力降低。从而使药物排泄能力下降，血药浓度偏高，因此在用药过程中需要充分把握药物的剂量，保证治疗的安全性。此外老年患者免疫功能较弱、骨髓造血功能低下也影响其治疗。老年患者也存在较高比例的并发症，例如慢性阻塞性肺病、心脑血管性疾病和糖尿病等；同时老年患者还存在一些老年特有的现象，例如抑郁等精神状态、认知程度、家庭和社会支持等[8]。因而在一些研究中，老年NSCLC患者被认为是一类特殊类型的患者，需要结合老年医学和肿瘤学的知识进行综合分析[9]。对老年患者的治疗因强调个体化。
1.2.1心肺储备能力
多项研究均显示，高龄不是治疗的禁忌证。大多数肺功能良好又无心脏疾病的患者基于常规肺功能测试即可确定能否承受肺切除手术、化疗或放疗，只有一小部分高危患者需要进行复杂的测试。1999年Wyser等提出术前评估规则[10]，评估项目包括心血管疾病既往史、心电图、第一秒钟用力呼气量(FEV1)、一氧化碳弥散量(DLCO)、最大摄氧量(VO2max)、预计术后第一秒钟用力呼气量(FEV1-ppo)、预计术后一氧化碳弥散量(DLCO-ppo)、预计术后最大摄氧量(VO2max-ppo)等，执行此规则术后并发症降为1.5%，病死率降至1.1%，但患者心肺功能储备能力是一个动态过程，特别在术前进行化疗或放疗的患者，需要反复评估。
1.2.2药物代谢能力
随着年龄的增长，老年患者基础代谢减低，机体储备能力下降，肝肾功能欠佳，从而使药物排泄能力下降，血药浓度呈脉冲式，因此在用药过程中需要充分把握药物的剂量，保证治疗的安全性。此外，老年器官组织耐受性或储备功能差，对多数药物反应敏感，比年轻的患者更容易引起不良反应，导致对抗肿瘤治疗如手术、放疗和化疗耐受性差。从大型临床研究ECOG5592和ECOG1594中抽取≥70岁的患者进行分析[4]发现，接受化疗的老年肺癌患者更易出现白细胞减少症和神经精神方面的并发症。
1.2.3老年肺癌患者合并症
老年肺癌患者常合并多种疾病，最常见的有心脑血管疾病，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，其他肿瘤(18%)等，发生率均为其他年龄组肺癌患者的2倍。研究显示966例中位年龄>70岁的老年肺癌患者中，合并有COPD和心脑血管疾病的比例分别为7.6%和26.3%，每种合并症均为不良预后因子，与体能状态评分（PS）和肿瘤分期呈负相关[11]。荷兰一项针对43111例癌症患者，诊断时伴有一项严重合并症的老年患者为64岁以下患者的1.4倍，最常见的为心血管疾病。70岁以上的NSCLC患者术后死亡率远高于低龄的患者(11%:2%;P<0.01)，心血管和血栓性事件也多见于70岁以上的肺癌患者[4]。解放军307医院肺癌内科267例老年NSCLC患者(年龄≥70岁)：28.5%合并冠心病或高血压等心脑血管疾病，6.0%合并有糖尿病，12.7%两种以上合并症[12]。合并症的多少及严重程度影响治疗方案的选择，同时也可间接预知其疗效和生存。老年晚期肺癌的合并症对机体影响可归纳如下：①年龄增加所导致的器官功能减退；②基础代谢率、心搏出量降低，化疗的耐受性降低；③胃肠吸收功能差，口服药物吸收不良；④肝脏血流减慢，肝酶代谢功能减退，药物代谢和转化功能下降，增加不同药物间相互作用风险；⑤肾脏排泄能力下降，药物清除能力降低；⑥免疫功能下降易感染；⑦骨髓造血功能低下，影响治疗方案和剂量选择。因此，根据并发症情况，提出个体化治疗尤为重要。
1.3老年肺癌的病理特点
以鳞癌多见，好发于老年男性，长期抽烟史的患者。有研究表明，鳞癌与年龄呈正相关关系。年龄越大，肿瘤的恶性程度越低。Labitasy等回顾性分析了1540例老年肺癌患者的临床资料，结果显示男女比例约为4:1，吸烟患者占85%，病理类型以鳞癌为主（约占40%)，其次为腺癌（约占29%）。结合其分型，除小细胞肺癌以外的肺癌均归为非小细胞肺癌，而且驱动基因阴性的老年晚期非小细胞肺癌靶向药物基本无效，故研究驱动基因阴性老年非小细胞肺癌治疗意义重大[12]。
2老年患者体能及精神状况等评估
治疗前如何判断老年患者对化疗的耐受性是临床肿瘤科医生必需面对的问题。实验室检查和老年评价系统均不足以确定病人老年状态。一个详细老年状况评价(CGA)[13]经证明比PS评分好，能更好地反映老年状态。它包括合并疾病、社会经济状况、营养状态、合并用药、功能依赖性、情感和认识状态、预计生存期和脆弱程度等方面的评价（详见表1）。Waymenga等分析了CGA对老年接受紫杉醇/卡铂或吉西他滨/卡铂治疗晚期NSCLC的不良反应的预测作用，发现CGA不能预测总体3-4度不良反应、毒性相关严重不良事件和≥2度神经毒性，但能预测神经心理不良反应和化疗完成情况[14]。但该CGA项目太多，不适合繁重的临床工作。因而老年晚期非小细胞肺癌的治疗根据：临床+病理+分子生物学指标以及体能及精神状态等评估来预测疗效，毒性，预后就显得尤为重要。
3驱动基因阴性老年晚期NSCLC治疗的误区
目前临床上老年晚期NSCLC的治疗存在许多误区；许多患者及其家属，甚至医务人员认为老年患者预期寿命短，对化疗的耐受性差，而且心理和生理脆弱，对化疗的耐受性差，不应接受积极的治疗。在晚期NSCLC患者，随着年龄的增加，接受化疗的患者几率明显下降。此外，老年患者很少有机会参加临床试验，在美国晚期NSCLC的Ⅲ期研究对象中，≥70岁患者仅占15-27%之间，但该组人群占全体肺癌的50%左右，因此老年患者需要针对老年特异性的临床试验来指导他们的治疗。NCCTG(north central cancer treatment group)的研究发现老年特异性研究中的中位年龄较高，含有80岁左右患者。老年特异研究中患者发生严重事件发生率低于非老年特异性研究中老年患者[15]；≥3度非血液学毒性分别为57%vs81%，P<0.001，≥3度血液学毒性分别为10%Vs68%，P<0.001；但生存期无明显的差异。这个分析提示老年特异性试验能够提供高质量的治疗。由于老年生理性功能退化与伴随疾病的存在，使老年肺癌患者对化疗的耐药性下降，不良反应增加，老年NSCLC的治疗倍受重视。根据2003年ASCO肺癌指引，老年晚期NSCLC推荐的治疗方案为第3代细胞毒性药物单药治疗[16]；一些研究结果提示健康老年人能够耐受标准化疗方案[17-19]。为此，老年晚期NSCLC的治疗存在下列选择，单药化疗、非铂联合方案、含铂联合方案和新的广谱靶向药物等。老年晚期NSCLC治疗的目的可归纳为以下方面：①延长总体生存；②改善症状；③延长TTP；④改善疾病控制率；⑤较低毒性；⑥改善QoL[20]——在二线治疗时尤其重要
4驱动基因阴性老年晚期非小细胞肺癌的治疗
4.1单药化疗
常用药物为第三代细胞毒性药物，包括长春瑞滨（NVB）、吉西他滨（GEM）、紫杉醇（泰素帝，对照泰素）。首个专门针对老年晚期NSCLC患者的多中心Ⅲ期临床研究是由意大利老年肺癌治疗组于1999年进行的ELVIS试验[21]。比较了191例老年患者（年龄≥70岁）接受NVB单药与最佳支持治疗相比，发现NVB明显改善生活质量(QOL）和中位生存期（MS下，27周vs21周，p=0.04）。用药组一年生存率为32%，显著优于支持治疗组的14％。Kanard[22]等对老年晚期NSCLC应用口服长春瑞宾的Ⅱ期临床试验，也取得了较好的疗效及较低的毒副作用，中位生存时间为7.5个月。一些Ⅱ期老年患者特异性的临床试验也证实GEM在老年NSCLC治疗中的作用。在≥70岁老年人，GEM总体缓解率在18％～38%，MST6.8～9月，毒性反应可以预见并可接受[23-25]。紫杉醇治疗老年晚期NSCLC有效且耐受性好。Massuti等[26]报道，使用紫杉醇（80 mg/m2，第1、8、15天，每4周1次）方案治疗年龄≥70岁晚期NSCLC，耐受性好，有效率23%，中位生存时间为9个月，1年生存率31%，一般状况好的患者生存期明显长于一般状况差的患者。MILES试验是迄今入组人数最多针对老年晚期NSCLC的多中心Ⅲ期临床研究，共计入组698例患者，结果显示吉西他滨与长春瑞宾联合治疗组与两单药治疗组相比，客观缓解率（ORR）、肿瘤进展时间（TTP）、中位生存期（MST）及患者生活质量均未显示出优势，且联合用药组其毒性要高于两单药治疗组。故目前较一致认为第三代药物单药化疗是治疗老年晚期NSCLC的合适选择。2006年ASCO年会上，Kudoh等[27]报告了其进行的一项Ⅲ期随机对照临床试验(WJTOG9904）研究结果，此项研究比较了多西紫杉醇（DOC）与长春瑞滨（NVB）治疗老年晚期NSCLC的疗效及毒性等，共计入组182例患者，多烯紫杉醇剂量为60mg/m2，每21天重复，MST(14.3月vs9.9月，P=0.138）和PFS(5.5月vs NVB组的3.1月，P=0.019）要优于NVB组，而且患者的疾病相关症状缓解程度同样优于NVB组。但多烯紫杉醇组3～4度中性粒细胞减少症发生率显著高于NVB组。Karampeazis等[28]比较了多烯紫杉醇单药与NVB单药治疗>65岁以上患者的疗效。发现两组MST和PFS无明显的差异。可是在PS0～1分患者，多烯紫杉醇组MST明显优于PS2～3分患者（11.3月vs2.5月）；可是在NVB组无这种现象（4.3月vs2.8月）；提示在PS好的老年晚期NSCLC采用多烯紫杉醇单药治疗疗效会更好。最近提出单药周疗治疗老年晚期非小细胞肺癌问题，沈阳军区总医院为了分析单药多西他赛治疗老年晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)每3周方案与每周方案疗效与毒性的关系,对72例老年晚期NSCLC患者,其中40例(治疗组)接受每周方,30~35 mg/m2,持续静脉滴入3 h,d1、d8、d15,休2周,为1个周期;32例(对照组)接受每3周方案,70 mg/m2,持续静脉滴入3 h,每3周1次,为1个周期。结果治疗组CR、PR、SD、PD率、总有效率及1年生存率分别为2.5%(1/40)、37.5%(15/40)、32.5%(13/40)、27.5%(11/40)、40.0%(16/40)和47.5%(19/40),对照组分别为3.1%(1/32)、34.4%(11/32)、37.5%(12/32)、25.0%(8/32)、37.5%(12/32)和43.8%(14/32)。两者之间有效率和1年生存率差异无统计学意义,P=0.9920;P=0.6500;治疗组Ⅲ度以上骨髓抑制、消化道反应、口腔黏膜炎分别为3(7.5%)、6(15.0%)和7例(17.5%),而对照组分别为13(40.6%)、15(46.9%)和20例(62.5%)。两组之间差异有统计学意义，P<0.05。初步研究结果显示，多西他赛单药每周方案治疗老年晚期NSCLC疗效与每3周方案大致相同,但不良反应轻微,更易被耐受[29]。
4.2非铂联合方案
多数研究采用GEM+NVB。Frasci等[30]比较NVB+GEM与NVB单药治疗老年晚期NSCLC。尽管研究设计时每组病例数为120例，但对前120例进行中期分析时，发现联合组具有显著的生存优势，而提前结束试验。联合组MST为7月，而NVB单药组只有4.5月。但该研究的NVB组MST（中位生存期）与其它研究差异较大，似乎与最佳支持治疗组相似。Comella等[31]的研究表明，对于一般情况良好的老年患者，吉西他滨联合长春瑞宾、吉西他滨联合紫杉醇化疗对比吉西他滨或紫杉醇单药化疗，联合化疗具更长的中位生存时间及1年生存期，毒副作用未见增加。一个大的随机Ⅲ期研究(MILES)入组了近700例患者，发现GEM联合NVB并不比NVB或GEM单药好[32]。在可评价疗效的698例患者中，中位年龄为74岁，275例年龄(39%)≥75岁。NVB单药、GEM单药组和联合组MST分别为36周、28周和30周。1年生存率分别为38%、28%与30%。尽管3组间生活质量相似，但联合组毒性较大，血小板减少和肝脏毒性均较NVB单药组常见，与GEM单药组相比有更多的中性粒细胞减少、呕吐、疲乏、心脏毒性和便秘。由此可见，单药仍然是老年晚期NSCLC的标准方案。Greco等[33]报道了GEM联合DOC与DOC单药治疗老年>65岁晚期NSCLC患者的II期临床试验结果，也发现两组总MST和1年生存率相似，但血小板减少和贫血在联合组更为常见；提示非铂联合方案不比单药方案好。
4.3含铂方案
DDP为基础的联合化疗是≤70岁晚期NSCLC患者的标准一线方案。但是，到目前为止，缺乏针对老年患者采用含DDP为基础方案治疗晚期NSCLC的随机对照Ⅲ期临床试验。一些回顾性研究分析了DDP和卡铂为基础化疗在老年晚期NSCLC中的作用[34]；发现老年与较年轻患者之间疗效无明显的差异，但毒性方面有小但有意义的增加，提示年龄不是DDP治疗的反指征。但是，参加这些研究的老年人不具有代表性，他们可能属于能够耐受积极治疗的一组人群[2]。因此需要老年特异性前瞻性临床试验。事实上只有少数前瞻性研究探讨DDP为基础方案治疗老年肺癌的疗效与安全性；采用含DDP方案化疗明显增加血液学与非血液学毒性(如肾毒性、耳毒性和神经毒性)。对于肌酐清除率和DDP排泄率下降、有合并疾病和PS差的患者，应避免使用含DDP联合方案或减少DDP的剂量。Feliu等发现低剂量DDP(50mg/m2)联合吉西他滨有较好耐受性与活性[19]。与DDP相比，卡铂致吐性差，肾毒性轻，是DDP的较好替代药物。最近报道了含卡铂联合方案治疗老年NSCLC患者的临床试验结果。Melotti等[35]发现吉西他滨联合卡铂治疗老年晚期NSCLC，客观缓解率为28%，疾病稳定率为27%，MST为10月，3-4度中性粒细胞减少发生率为28%，3度血小板减少为13%，无3-4度非血液学毒性。提示吉西他滨联合卡铂治疗老年患者有效，耐受性好。健康老年患者采用第三代细胞毒性药物联合卡铂的疗效优于单药治疗，安全性可接受。尽管贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂能显著改善晚期NSCLC客观缓解率、PFS和总体生存，但亚组分析提示贝伐单抗联合化疗治疗老年患者，毒性反应明显增加，而总体生存与单纯联合化疗相比，无明显改善，提示对于老年患者，贝伐单抗联合化疗需要谨慎使用。赵静等[36]比较了紫杉醇联合卡铂周疗与标准三周方案治疗老年晚期NSCLC的疗效与安全性，发现周疗组神经毒性明显减轻，而缓解率，PFS，总体生存有所改善。
4.4高龄患者的化疗
由于全世界的年龄呈普遍增高趋势，世界卫生组织对老年人的划分，提出新的标准，将44岁以下的人群称为青年人，45到59岁的人群称为中年人，60到74岁的人群称为年轻的老年人，75以上的才称为老年人。把90岁以上的人群称为高龄老年人。针对此种情况，并结合世界年龄构成特点，将80岁以上的老年人定义为极老年（veryold），即高龄。有关80岁以上老年人化疗资料很少。在ECOG1594中，只有9例年龄在80岁以上。这些患者预后明显差于70-79岁患者，疾病进展时间和MST只有后者的一半。Chen等报道了NVB联合GEM治疗20例≥80岁晚期NSCLC的Ⅱ期研究试验结果，NVB剂量为20mg/m2，GEM为800mg/m2，均第1、8与15天应用，每28天重复。客观缓解率为65%，MST为10月。毒性反应可以耐受。该研究提示对于健康高龄肺癌患者仍然可以接受非铂方案化疗[37]。
4.5驱动基因阴性老年肺癌二线化疗
JMEI研究的回顾性分析显示老年与较年轻患者在接受培美曲塞和多烯紫杉醇二线治疗时结果相似[38]，包括毒性与疗效；提示老年患者当PS好时，可以耐受二线化疗。培美曲塞毒性反应方式优于多烯紫杉醇；多烯紫杉醇的周疗方案可能在不影响疗效的情况下，降低不良反应。江苏省老年医学研究所肿瘤科比较单药二线培美曲塞或多西他赛化疗治疗老年晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效和不良反应。方法老年复发晚期NSCLC患者共56例,26例单药培美曲塞化疗:培美曲塞500mg/m2,第1天静脉滴注,每3～4周为1周期;30例单药多西他赛化疗:多西他赛35mg/m2,第1,8,15天静脉滴注,每4周为1周期。结果培美曲塞组和多西他赛组有效率分别为23.11%、20.0%,中位生存期分别为9.8月、8.1月,1年生存率分别为19.2%、20.0%。2组不良反应均可耐受,培美曲塞组未发生Ⅲ度和Ⅳ度血液学不良反应。结论老年晚期NSCLC患者可从单药二线培美曲塞或多西他赛化疗中获益;培美曲塞不良反应更轻微[39]。
4.6放疗
驱动基因阴性NSCLC患者就诊时大多已为中晚期，尤其是老年患者。由于手术治疗的局限性，放化疗成为目前最主要的治疗手段。放化疗的治疗模式一般认为同步放化疗优于序贯放化疗，联合放化疗优于单纯放疗。更优于单纯化疗[40]。老年患者由于合并有心脑血管病、慢支及肺气肿、肝肾功能不全等慢性疾患以及骨髓储备功能下降，往往难以承受高强度放化疗尤其是同步放化疗。redaniel及Clement等[41]在临床研究中选取序贯式放化疗与单纯化疗作为对照研究，结果放化联合治疗比单纯化疗近期临床有效率、临床控制率均有提高，但疗效不明显。说明放疗在驱动基因阴性老年局部晚期NSCLC患者治疗中，对条件允许的患者，并没有条件限制，可以实施放化综合治疗。放化疗联合组较单纯放疗组近期疗效及1年生存率提高不明显。分析可能原因为放、化疗对肿瘤细胞不同的作用机制，受损伤的肿瘤细胞死亡衰减过程不同以及疗效评价时间不一致，导致疗效差异不明显，但所统计数值仍有较大不同。Gridelli等[42]究发现两组骨髓抑制及消化道反应多数集中在l、2级，治疗过程经相应临床处理多能恢复，未中断治疗，这得益于采取序贯放化疗的治疗模式。因此采取序贯模式放化疗应更适合老年患者。放化联合治疗加重对骨髓抑制及胃肠道反应的毒副反应，尤其对老年患者的骨髓抑制更明显，同时造成的心、肺、食管等的放射损伤，都会影响到患者的生活质量和长期生存[43]，因此在治疗过程中应及早应对。对驱动基因阴性老年局部晚期NSCLC患者，是否公式化应用序贯放化疗，需进行个体化分析，权衡利弊，严格把握适用条件，在不明显降低生存质量情况下寻求更合理的治疗措施。综上所述，年龄不能完全决定放化疗耐受性和疗效，高龄并不是放化疗的禁忌，应该考虑给予KPS评分高、器官功能良好的患者标准含铂联合方案化疗，对化疗后病情稳定、缓解的患者尽可能给予精确放疗。考虑到老年患者的特点，最好是序贯放化疗。但放化疗过程中要注意毒性的观察，选择个体化的治疗方案。
5总结
驱动基因阴性晚期NSCLC通过包括分期、体重下降、PS、性别等在内的基线预后因素可预测生存。与最佳支持治疗相比，含铂类的化疗方案可以延长生存期，改善症状控制，提高生活质量。在PS较好的患者中，新药联合铂类化疗的疗效达到较稳定的水平：总有效率（ORR）为≈25%～35%，至疾病进展时间（TTP）为4～6个月，中位生存期为8～10个月，1年生存率为30%～40%，2年生存率为10%～15%。没有哪一种含铂类的联合化疗方案明显优于其他方案。PS较差（PS3～4）的任何年龄的患者都不能从化疗（细胞毒药物治疗）中获益[44]。
5.1一线治疗
贝伐单抗+化疗或单用化疗适用于PS 0～1的晚期或复发的NSCLC患者。西妥昔单抗+长春瑞滨/顺铂适用于PS 0～2、符合西妥昔单抗治疗标准的晚期或复发NSCLC患者。有证据表明，顺铂/培美曲塞用于非鳞状细胞癌较顺铂/吉西他滨疗效更优且毒性更低。首选两药联合方案；第3个细胞毒药物并没有进一步延长生存期，但贝伐单抗（国内尚未批准）和西妥昔单抗例外，在未接受过治疗且PS 0～1的NSCLC患者中可以加用贝伐单抗或西妥昔单抗。对于PS为2或老年患者，单药治疗或含铂的联合治疗是合理的选择。全身化疗不适于PS为3或4的患者。对于局部晚期NSCLC，化放疗优于单用放疗，且同步化放疗似乎优于序贯化放疗。对于晚期、不可治愈性疾病，含顺铂的化疗方案优于最佳支持治疗：可延长中位生存6～12周，1年生存率提高1倍（提高的绝对值约10～15个百分点）。顺铂或卡铂与以下任何一种药物联合都是有效的：紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、伊立替康、依托泊苷、长春花碱、培美曲塞。新药/非铂类联合方案在现有数据显示有效和毒性可耐受的情况下，可视为替代方案（如吉西他滨/多西他赛）。
5.2二线治疗
在一线治疗期间或之后疾病进展的患者，雷莫芦单抗国内批准为二线抗血管生成药，单药多西他赛、培美曲塞可作为二线化疗药物。已证实多西他赛、培美曲塞可延长生存期，改善生活质量，疗效优于最佳支持治疗、长春瑞滨或异环磷酰胺。培美曲塞疗效与多西他赛类似，且毒性反应轻，明显优于最佳支持治疗，改善生存期，延迟症状恶化。
5.3三线治疗
已证实就生存期而言，根据ALTER0303研究，抗血管生成药安罗替尼优于最佳支持治疗，具有统计学意义。对于不能耐受化疗及无出血倾向的患者，安罗替尼可作为三线治疗。
总之，驱动基因阴性老年晚期NSCLC的治疗已从最佳支持治疗向联合化疗方向过渡，目前第三代细胞毒性药物单药仍然是晚期NSCLC标准一线治疗，对于健康老年患者可采用含卡铂、低剂量顺铂联合方案化疗。培美曲塞可适用于高龄、PS差或有明显合并症晚期NSCLC的一线治疗，应该考虑给予KPS评分高、器官功能良好的患者标准含铂联合方案化疗，对化疗后病情稳定、缓解的患者尽可能给予精确放疗。考虑到老年患者的特点，最好是序贯放化疗。但放化疗过程中要注意毒性的观察，选择个体化的治疗方案。对于不能耐受化疗及无出血倾向的患者，安罗替尼可作为三线治疗。
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