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摘要：子宫内膜癌是一组发生在子宫内膜的上皮性恶性肿瘤。主要发生在围绝经期和绝经后妇女。近年来在北美和欧洲其发生率高居女性生殖系统癌症的首位。我国子宫内膜癌发病率居女性生殖系统恶性肿瘤第二位，发病率呈上升趋势。流行病学研究表明，子宫内膜癌高危因素包括长期服用雌激素、少产、肥胖、绝经期推迟等。子宫内膜癌可分为雌激素依赖型（I型）和非雌激素依赖型（II型）。雌激素依赖型子宫内膜癌绝大部分为子宫内膜样癌，对激素治疗敏感；而非雌激素依赖型子宫内膜癌（如浆液性癌、透明细胞癌等），对激素治疗不敏感且预后较差。研究表明，子宫内膜癌的发生发展是多基因参与作用的过程，细胞凋亡在其中起着非常重要的作用，程序性细胞死亡分子5(programmed cell death 5，PDCD5)是一种凋亡相关基因，在肿瘤治疗中可能成为潜在靶分子。
关键词：子宫内膜癌；PDCD5
本文引用格式：毛亚婷,简杰坤,毛小苏,等.PDCD5与子宫内膜癌的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(78):30-31.
Research Progress of PDCD5 and Endometrial Carcinoma
MAO Ya-ting,JIAN Jie-kun,MAO Xiao-su,HE Shao-zhong*
(Guilin Medical University,Guilin Guangxi)
ABSTRACT:Endometrial cancer is a group of epithelial malignant tumors occurring in endometrium.It occurs mainly in perimenopausal and postmenopausal women.In North America and Europe,the incidence of female reproductive system cancer is the highest.In China,the incidence of endometrial cancer ranks second among female reproductive system malignant tumors,and the incidence is on the rise.Epidemiological studies have shown that high risk factors for endometrial cancer include long-term estrogen use,low birth rate,obesity,postponement of menopause and so on.Endometrial cancer can be divided into estrogen-dependent(type I)and non-estrogen-dependent(type II).The majority of estrogen-dependent endometrial cancer is endometrioid cancer,which is sensitive to hormone therapy,while non-estrogen-dependent endometrial cancer(such as serous cancer,clear cell cancer,etc.)is insensitive to hormone therapy and has poor prognosis.Studies have shown that the occurrence and development of endometrial cancer is a multi-gene process,in which apoptosis plays a very important role.Programmed cell death 5(PDCD5)is an apoptosis-related gene,which may become a potential target molecule in cance.
KEY WORDS:Endometrial cancer;PDCD5
PDCD5促凋亡机制
PDCD5是程序性细胞死亡蛋白家族的成员，又名TFAR19，是我国学者在1999年从人白血病细胞系TF-1中克隆基因，与细胞凋亡相关。当细胞短暂或稳定过度表达PDCD5时，促进由某些刺激引发的肿瘤细胞凋亡。PDCD5基因位于染色体19q12-q13.1上，含有125个氨基酸残基[1]。M.Rui等利用电脉冲穿孔技术将抗TFAR19单克隆抗体转入Hela细胞，并用流式细胞技术检测依托泊苷诱导Hela细胞凋亡的过程，发现细胞凋亡抑制率随单克隆抗体的增加呈剂量依赖性增加，在高浓度组依托泊苷的凋亡作用几乎完全被抑制，进一步证明PDCD5（TFAR19）是一种细胞凋亡加速蛋白，是影响细胞凋亡的关键因素[2-4]。
PDCD5在凋亡早期表达显著，并且快速发生核转位，促进凋亡调节基因[5]。PDCD5能够促进线粒体细胞色素C（Cyt-C）释放到细胞质。Cyt-C与凋亡蛋白酶活化因子(apoptotie pmtease-activating factor，Apaf-1)形成复合物，招募半胱氨酸蛋白酶caspase-9前体，使其活化，激活下游caspase级联反应，caspase3作为细胞凋亡的执行者切割对应底物使细胞凋亡[6]。LN Chen等[8]用干扰RNA（sirna）技术特异性抑制pdcd5在mRNA和蛋白质水平的表达。在PDCD5低表达的细胞中，过表达Bax介导的凋亡作用减少。此外，半胱氨酸蛋白酶-3的活化受到抑制。PDCD5的低表达抑制了bax过表达诱导的线粒体释放Cyt－C的胞质作用。这种现象伴随着bax从胞质到线粒体的易位减少[7]。PDCD5可能通过线粒体途径直接或间接调控bax易位和半胱氨酸蛋白酶-3激活发挥促凋亡作用。另外，PDCD5还可通过调节抗凋亡蛋白BCL-2的表达实现细胞调亡[8]。
p53蛋白是非常重要的肿瘤抑制因子，在调节细胞周期、细胞凋亡、DNA损伤修复、代谢和衰老中起着十分重要的作用，PDCD5作为P53通路上的正向调节因子，至少在三个层面上影响了p53的功能。第一，E3泛素连接酶MDM2可与p53N端的转录活性区结合，从而抑制p53对其下游促凋亡基因的转录。PDCD5能够与P53结合，阻断MDM2-p53的相互作用，从而阻断MDM2对p53泛素化修饰，抑制蛋白酶的降解，同时，抑制p53的出核作用，从而增强P53转录调节能力。第二，PDCD5可以增加p53蛋白磷酸化，促进p21（DNA合成前期阻滞基因）的表达，使得细胞周期阻滞。第三DNA损伤后，PDCD5与乙酰转移酶Tip60（KAT5）的结合量增多，并增加Tip60乙酰转移酶活性，Tip60可诱导p53的K120位点发生乙酰化修饰，乙酰化的p53激活下游促凋亡基因BAX、PUMA基因转录，进而促进细胞凋亡[9]。
Wang Ying等[10]研究显示，肿瘤坏死因子家族成员TAJ/TROY可诱导细胞发生副凋亡，在胞浆中出现空泡变性，内质网扩张，线粒体肿胀，没有发生核皱缩核碎裂，并且空泡的产生不依赖于caspase的活化，在副凋亡过程中也可以出现磷脂酰丝氨酸外翻现象，内源性PDCD5表达增高，PDCD5表达增高时可明显提高TAJ/TROY诱导的副凋亡，提示PDCD5可能通过促进TAJ/TROY诱导细胞发生副凋亡，其凋亡功能的机制在很大程度上是未知的。微管蛋白是构成细胞骨架的主要成分，在分裂和增殖过程中起重要作用。它可与胞质的伴侣蛋白CCTβ在折叠腔深部的传感器环处第二个位点相互作用，而PDCD5和CCT之间有强大的相互作用，能够绑定CCTβ亚单位的顶端区域，达到β-微管蛋白折叠的目的。这些PDCD5和β-微管蛋白的定位表明pdcd5在空间上干扰β-微管蛋白与CCTβ顶端区域的结合，并抑制β-微管蛋白折叠[11]。
2 PDCD5与子宫内膜癌
尽管人们对PDCD5与许多肿瘤发生机制展开了广泛研究，但国内外对于PDCD5与子宫内膜癌的相关性鲜有报道。刘书敏等根据术后病理结果将研究对象（所有研究对象术前均未接受放疗、化疗、免疫治疗和近期激素治疗）分为3个组：子宫内膜正常增生组，子宫内膜不典型增生组和子宫内膜癌（EC）组。利用荧光定量PCR和免疫组织化学法检测结果显示正常增生组，EC组中PDCD5mRNA的表达量明显低于子宫内膜正常增生组和子宫内膜不典型增生组，P<0.05。子宫内膜正常增生组，子宫内膜不典型增生组和EC组标本中PDCD5的表达情况，结果发现60例ＥＣ组中有33例PDCD5蛋白着色为阴性，PDCD5蛋白阳性表达率为45%，远远低于正常增生组及子宫内膜不典型增生组，差异具有统计学意义。数据结果提示PDCD5在EC中表达减少，与EC的发生有一定相关性。PDCD5也可能成为一种早期预测子宫内膜癌的分子标志[12]。汪宇宏等利用重组人rhPDCD5（20g/mL）处理子宫内膜癌细胞（KLE），再设置不同浓度梯度的紫杉醇（paclitaxel,PTX）处理癌细胞，实时定量PCR检测KLE细胞中PDCD5mRNA的表达量，CCK8法和流式细胞术检测肿瘤细胞增殖和凋亡的情况，RT-PCR和蛋白印迹法检测Bax、caspase-3的表达。结果显示PDCD5联合PTX处理组增殖抑制率和凋亡率均较PTX组明显增加，蛋白表达水平也显著高于PTX组，rhPDCD5可协同PTX抑制子宫内膜癌KLE细胞的增殖、促进细胞的凋亡，增强肿瘤细胞对紫杉醇的敏感性[13]。
3结语
PDCD5在多种肿瘤中均可促进肿瘤细胞发生凋亡和抑制肿瘤生长，延长生存期，对放、化疗起协同作用。进一步探索PDCD5在肿瘤细胞中促进凋亡的机制，研究PDCD5与化疗药物协同促进肿瘤细胞的凋亡的具体机制，对于PDCD5运用到临床药物治疗具有重要的现实意义[14-15]。
参考文献
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